現代制藥技術

　　現代制藥技術【1】

　　[摘 要]生產過程的控制包括工藝保證和現場監督，即首先要有先進、合理、穩定的生產工藝，其次要嚴格執行批準的生產工藝

　　[關鍵詞]工藝 技術 分析

　　一、工藝技術分析管理

　　工藝技術分析管理一般按照公司、車間二級進行。

　　若企業規模比較小(產值在1億元以內)或生產劑型(品種)比較單一，則可將二級分析合并進行。

　　1、公司級工藝技術分析

　　公司級工藝技術分析主要是分析考核各車間產品質量、技術經濟指標和技術進展情況，找出主要矛盾和薄弱環節，提出解決辦法，總結規律性的經驗，指導全公司的生產技術工作。

　　公司級工藝技術分析活動由生產總監主持，技術管理中心負責綜合，會同質量部、供應部和生產車間對各項技術指標完成情況作全面分析，每月(季)組織車間和有關部門工藝技術人員召開一次分析會，并記錄備查。

　　2、車間工藝技術分析

　　車間工藝技術分析主要是總結分析技術經濟指標升降的趨勢和原因，檢查革新、技改措施和“三廢”治理等進行情況和效果，提出車間可自行解決的辦法、措施和要求公司組織解決的生產技術關鍵問題。

　　車間技術分析活動由車間主任主持，工藝技術主任(或工藝技術員)負責綜臺，對車間技術經濟質量情況進行分析，及時采取相應的解決措施，促進和保證生產的穩定、均衡和技術的不斷改進提高，每月末組織班組長和技術、設備等管理人員召開一次分析會，并記錄備查。

　　二、技術經濟指標的編制

　　由技術管理中心結合本公司的生產技術組織水平和近年的實際完成情況，編制較為進步、臺理的各產品技經計劃指標，經生產總監批準由公司下達各車間和有關科室執行。

　　技術管理中心應于月、季、年終編寫全司技術經濟指標完成情況報表，并寫出技術分析文字資料，主送生產總監，同時抄送各生產車間和財務，以推動和加強對工藝技術的指導。

　　三、技術指標分析的內容

　　1、成品率

　　成品率是指生產企業在生產產品的過程中，根據產品產出的合格成品情況與核定的產品材料總投入量，所確定的一定比率關系。

　　中藥與西藥成品率的計算方法不同，中藥一般是規定理論產量只能投規定的處方量，中藥成品率=實際產量/理論批量*100%;西藥一般以主藥含量的標示量來定規格，西藥成品率=實際產量/理論產量*100%，其中理論產量=原料折純量，覦格。

　　通過考察成品率可計算出實際收率和每件產品的原輔料實際成本，與定額或歷年實際成品率比較可知生產水平提高或降低了。

　　中藥成品率以B顆粒為例，每1400kgB藥材，生產1000kgB顆粒，每袋裝10g，見表1。

　　其中，理論出膏率和理論成品率為歷年平均值，作為標準數值，以標準數值的±1%作為控制范圍，將不同批號出膏率、成品率與之比較，超出范圍說明生產出現了異常。

　　至于是藥材質量或生產過程造成異常則要進一步查找原因。

　　2、中藥材的加工得率

　　中藥材的加工得率是指一定量的原藥材經過加工炮制整理后得到凈藥材的重量與領用原藥材量的比率關系。

　　通過計算得率并與定額或歷年生產實際得率比較，可了解原藥材的質量。

　　以酒制山茱萸為例，取山茱萸，除去雜質和殘留果核，得山茱萸肉，每100kg山茱萸肉加20kg黃酒，拌勻，置蒸煮鍋內，蒸至酒吸盡，取出，干燥。

　　以定額的±2%作為控制范圍，將不同批號的得率與之比較，超出范圍說明生產出現了異常。

　　3、中藥出粉率

　　中藥出粉率是指處方量的凈藥材經過干燥、滅菌、粉碎后得到藥材細粉的重量與投入處方量的比率關系。

　　通過計算出粉率并與定額或歷年生產實際出粉率比較，可了解凈藥材的質量和粉碎等工藝損耗。

　　以W丸為例，20味藥中的熟地黃等8味粗粉碎，烏雞等12味加黃酒燉后與那些粗粉混勻，干燥，再粉碎成細粉。

　　以定額的±1%作為控制范圍，將不同批號的得率與之比較，超出范圍說明生產出現了異常。

　　4、灌裝成品率

　　灌裝成品率是指液體制劑經過配制、過濾、灌裝后得到的量與配制量的比率關系。

　　通過計算灌裝成品率并與定額或歷年生產實際灌裝成品率比較，可了解過濾和灌裝損耗，其高低直接影響產品的成品率。

　　P口服溶液為例，批量40萬支。

　　以定額的±1%怍為控制范圍，將不同批號的得率與之比較，超出范圍說明生產出現了異常。

　　5、提取含量轉移率

　　提取含量轉移率是指一定量的凈藥材經過提取、濃縮、精制后得到的浸膏中所含有效成分總量與凈藥材中所含有效成分總量的比率關系。

　　通過考察提取含量轉移率并與定額或歷年生產實際提取含量轉移率比較，可了解提取是否完全。

　　以提取黃芩為例，以定額的±5%作為控制范圍，將不同批號的得率與之比較，超出范圍說明生產出現了異常。

　　6、提取浸膏得率

　　提取浸膏得率是指一定量的凈藥材提取、濃縮、精制后得到的浸膏量與投入的凈藥材量的比率關系。

　　通過考察提取浸膏得率并與定額或歷年生產實際提取浸膏得率比較，可了解藥材的質量、提取是否完全。

　　7、提取乙醇消耗

　　提取乙醇消耗是指提取工藝投入的乙醇經回收后得到的乙醇量與投入量之間的差異。

　　通過考察提取乙醇消耗并與定額消耗比較，可了解提取、回收等過程的乙醇損耗。

　　將每月的實際投入量減去月底的盤存量即為當月實際消耗量。

　　每月的節約(或超耗)數乘以每公斤乙醇的價格，則可得出每月的盈虧金額。

　　8、西藥原料消耗定額

　　西藥原料消耗定額是指生產一定量的產品允許耗用的純西藥原料量。

　　因西藥原料一般比較貴重，考察西藥原料實際消耗是否超定額更能直接反映原料成本的盈虧。

　　若固定純西藥原料的價格，將每批西藥原料盈虧數乘以價格，則得到每批的盈虧金額。

　　9、工藝損耗

　　工藝損耗是指原料至半成品、半成品至成品等各工序的生產工藝損耗與檢驗誤差的和。

　　考察工藝損耗能直觀的反映各工序的損耗，便于進行過程控制。

　　以某公司三個膠囊產品全年各工序損耗為例，見表8。

　　工序包括填充、拋光、鋁塑、外包。

　　如藥粉的質量(輕重，顆粒的粗細)，膠囊的質量，填充設備等可影響填充工序損耗，通過實際損耗與定額或歷年損耗比較，可發現生產過程是否正常，不正常是哪個工序出了問題。

　　四、小結

　　做好制藥企業工藝分析的前提是要結合本企業實際生產劑型、品種建立相應的詳盡的生產臺賬，并如實填寫相應數據。

　　根據本企業的生產實際選擇相應的技術經濟指標進行分析，技術經濟指標可以根據歷史生產水平或理論水平而定，要切合實際并有一定的水平。

　　各個企業可以根據自身的生產規模選擇分析頻次，生產車間的工藝技術員應對每批產品進行分析，月度召開車間級工藝技術分析會;公司級工藝技術分析可以分月底，季度，半年度和度分析。

　　現代生物制藥新技術發展【2】

　　[摘 要]生物制藥是以基因工程為基礎的現代生物工程，即利用現代生物技術對DNA進行切割、連接、改造，生產出傳統制藥技術難以獲得的生物藥品。

　　而現代生物技術是以基因為源頭，基因工程和基因組工程為主導技術，與其他高技術相互交叉、滲透的高新技術。

　　本文詳細論述了現代生物技術在制藥行業的研究進展況，指出生物制藥業是目前生物技術發展最活躍，進展最快的產業之一，21世紀是生物制藥行業飛速發展的時代。

　　一、生物技術制藥現狀

　　1.1 非基因工程生化物

　　此類藥物有腦蛋白水解物注射液、玻璃酸鈉、分子肝素鈣、分子肝素鈉、促肝細胞生長素、蚓激酶、甘糖酯等共97種。

　　1.2 先導化合物

　　以天然產物為先導化合物，通過組合化學技術合成大量結構相關的物質，建立有序變化的化合物庫，供藥物篩選和藥效關系研究用。

　　1.3 生化制藥中先進分離分析技術的運用

　　多種層析(如親和層析、高效液相層析)、超速離心等技術的運用，可成功地制得高純度的生化藥物。

　　如尿激酶、胰島素、重組人胰島素、激肽釋放酶、輔酶A、肝素鈉等都是通過這種技術使藥效得到較大的提高。

　　1.4 應用生物技術、化學合成、結構后修飾研究開發新藥

　　應用上述技術系統綜合研制開發的新藥，主要有以下各類藥物：1)多糖類，如玻璃酸鈉、香菇多糖、低分子肝素等;2)酶及酶抑制劑類，如門冬酚胺酶、葡激酶、人胰蛋白酶抑制劑、膠原酶、降纖酶等;3)多肽類，如人降鈣素、鮭魚降鈣素等;4)細胞因子類，如白介素-6、腫瘤壞死因子、神經生長因子、血小板生成素等;5)結�購笮奘衛�？w奘蚊哦影訪浮⑿奘緯躉鍥緇傅取?1.5 應用生物技術改造傳統制藥工藝

　　微生物發酵是制藥工業生產微生物藥品的重要手段。

　　微生物轉化是利用微生物產生的特異酶完成特定的生化反應，使有機物轉變成工業產品。

　　二、生物制藥研究新進展

　　2.1 計算機輔助藥物設計技術發展

　　計算機技術的發展和向藥物化學學科的滲透，促進了藥物設計的發展。

　　計算機輔助藥物設計利用了計算機快速、全方位的邏輯推理功能、圖形顯示控制功能，并將量子化學、分子力學、藥物化學、生物化學和信息科學結合起來，研究受體生物分子與藥物結合部位的結構與性質、藥物與受體復合物的構型和立體化學特征、藥物與受體結合的模式和選擇性、特異性、、藥物分子的活性基團和藥效構象關系等，從藥物機理出發，改進現有生物活性物質的結構，快速發現并優化先導化合物，使其盡早進入臨床前研究，減少傳統的新藥研究的盲目性，縮短新藥研制的時間。

　　2.2 組合化學與高通量篩選技術發展

　　組合化學是近20年發展起來的一種合成大量化合物的新方法，它是建立在高效平行的合成之上，在同一個反應器內使用相同條件同時制備出多種化合物，建立各類化合物庫的策略。

　　組合化學通常采用操作、分離簡便的固相化學合成。

　　液相化學合成技術也在快速發展和完善中。

　　2.3 藥物手性合成技術發展

　　化學合成技術在新藥發現過程中發揮著十分重要的作用。

　　近年來由于有機化學學科新理論、新反應、新技術不斷發現，使得合成反應具有化學選擇性成為現實，并促進了藥物合成技術的快速發展，其中手性合成技術使新藥研制的領域不斷擴大。

　　三、藥物生物技術發展

　　生物技術藥物是指利用DNA重組技術或單克隆抗體技術或其它生物技術研制的蛋白質、抗體或核酸類藥物，它是目前生物技術研究最為活躍的領域，給生命科學的研究和生物制藥工業帶來了革命性變化。

　　3.1 重組DNA技術

　　重組DNA技術又稱基因工程，是將染色體分離、純化的DNA或人工合成的DNA結合，構成重組DNA，再轉化導入宿主細胞內進行無性繁殖，篩選出能表達的蛋白質活性細胞，加以純化、擴增成為克隆，并表達產生出人類需要的產物。

　　藥物學家利用重組DNA技術大量生產生物技術藥物，如多肽、蛋白質類、酶類藥物和疫苗，并定向改造生物基因結構、構建高產菌株、改造傳統制藥工藝。

　　4.2抗體技術

　　3.2 抗體技術

　　以雜瘤技術為基礎的單克隆抗體技術，為得到穩定的抗體提供可能，單克隆抗體是由一個雜交瘤細胞及其子代產生的抗體或是由單個B淋巴細胞分泌的、針對單一抗原決定簇的均質單一抗體，它具有單一、特異與純化的特性。

　　單克隆抗體它主要用于免疫診斷，定向給藥及配制家庭檢測試劑盒及體內微量成分和藥物的測定，在治療上有很大的治療前景。

　　有些單克隆抗體已被用作治療疾病的藥物，用酵母表達抗體的可變區，生產人源化的單克隆抗體作為治療藥物的方案正在實現中。

　　生物技術的發展不僅推動了藥物制造工藝的改進，而且極大地促進了人們對疾病的發生和治療機制的認識，從而為新藥的篩選與發現確定了更多更新的治療作用的靶物質。

　　些發現使治療藥物對疾病的治療具有全新的作用機制。

　　重組DNA技術和治療靶的結構細節研究，為新藥發現提供了更多的高效途徑。

　　1983年第一個生物技術藥物人胰島素上市以來，到2000年國際上已有116種生物技術藥物上市，還有2600多種的生物技術藥物處在早期臨床試驗或處于實驗室早期觀察階段。

　　2000年生物技術藥物銷售額已經超過300億美元，約占同期藥品市場銷售額的10%。

　　可見生物技術藥物已成為新藥開發的生力軍。

　　四、藥物不良反應與用藥安全技術發展

　　醫藥科學的迅速發展新藥層出不窮，用藥復雜性越來越高，用藥引起的社會問題也越來越多，應避免不合理使用藥物，防止不良反應的發生，處方藥一定不要不合理使用。

　　合理使用藥物不僅可以減少、降低藥物的不良反應，還能避免藥品乃至醫藥資源的浪費。

　　不合理用藥不僅導致機體不良反應和藥源性疾病大量增加，同時也影響治療技術的提高，嚴重阻礙現代衛生事業的發展。

　　合理用藥是醫師、藥師、護師、病人、藥物和環境相互作用的結果，任何一方有關人員不合理用藥都會影響其他人員的努力造成前功盡棄。

　　迄今為止，人類還不能達到研制出的藥物完全有益無害，因此，只有加強對藥物使用權限、過程和結果的監管，力求應用得當，趨利避害，才是合理用藥的意義所在。

　　4.1 安全性

　　安全性是合理用藥的首要條件，藥物性損害現已成為主要致死疾病之一，僅次于心臟病、癌癥、慢性阻塞性肺病、腦卒中。

　　藥物性損害已對人類健康構成威脅，成為一個全球問題，引起人們的廣泛關注。

　　藥物的安全性日益重要，藥物的安全性不是藥物的毒副作用最小，或者是無不良反應，這類絕對概念，而是強調讓用藥者承受最小的治療風險，獲得最大的治療效果。

　　4.2 有效性

　　人們使用藥物就是通過藥物的作用達到預定的目的。

　　不同藥物由于不同的場合其有效性的外在表現明顯不同，對于醫學用途的藥物治療要求的有效性在程度上也有很大差別，判斷藥物的有效性指標有多種，臨床常見的有治愈率、顯效率、好轉率、無效率等。

　　預防用藥有疾病發生率、降低死亡率等。

　　4.3 經濟性

　　經濟地使用藥物強調以盡可能低的治療成本獲得較高的治療效果，并不是盡量少用藥或者用廉價藥品，應當是單位使用用藥效果所投入的成本應盡可能低。

　　4.4 適當性

　　適當性強調因人而異的個體化用藥原則，有些藥物還應精心設計適當的初始劑量和維持劑量，密切觀察病人的用藥反應，及時調整劑量、給藥途徑，確定雙方都可以接受的現實條件下，可以達到的用藥目標。

　　即根據用藥對象，選擇適當的藥品，在適當的時間以適當的劑量和用藥途徑，達到適當的治療目標。

　　參考文獻

　　[1] 馬志英.新理論新方法影響下的制藥新技術發展.衛生職業教育.2005.

　　[2] 黃際薇.生化制藥的研究進展.中國藥業.2003.

　　[3] 凌沛學.中國生化制藥的回顧和展望.中國醫藥工業雜志.2010.

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