噻唑烷二酮類藥物與胰島β細胞功能的研究進展

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　　【摘要】 糖尿病發病率不斷升高,已成為世界范圍內的流行病。不管是1型糖尿病還是2型糖尿病胰島β細胞的衰竭都成為最為突出的問題,目前尚沒有確實有效的方法阻斷這一過程。噻唑烷二酮類藥物是一種過氧化物酶體增殖物激活受體的激動劑,它能夠通過對血糖、血脂調節從而改善胰島素抵抗廣泛用于2型糖尿病。近年來的研究顯示，噻唑烷二酮類藥物可能有助于保護胰島β細胞功能，現就噻唑烷二酮藥物與胰島β細胞功能的研究進展作一綜述。

　　【關鍵詞】 糖尿病;噻唑烷二酮;胰島β細胞功能

　　無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，β細胞功能的進行性衰竭都是其發生和發展的中心環節。對于1型糖尿病而言,胰島素缺乏即胰島β細胞功能受損是其始動因素。而對于2型糖尿病患者，英國前瞻性糖尿病研究已經顯示，即使接受胰島素強化，血糖控制達標者(糖化血紅蛋白<7.0%)，也隨著病程的進展病情逐漸惡化，而這種結果與β細胞功能衰退有關。 因此如何阻止胰島β細胞功能的衰退已成為目前研究的重點。

　　過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferators-activated receptorγ, PPARγ)屬于配體依賴的轉錄因子核受體超家族中的一員,主要調節糖、脂代謝平衡,細胞增殖、分化及凋亡。PPARγ激動劑噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs)藥物能夠減輕胰島素抵抗，已廣泛用于2型糖尿病治療中。但近年來研究發現TZDs有助于減緩β細胞功能衰退。

　　1 β細胞功能衰退

　　1.1 β細胞功能衰退含義 胰島β細胞功能廣義是指β細胞在葡萄糖、氨基酸或化學藥物等各種物質刺激下分泌胰島素(包括分泌的數量、質量及時相等)以及維持血糖水平穩定的能力。β細胞功能衰退表現為β細胞的凋亡增加、β細胞數量和功能異常以及胰島素分泌脈沖式和振幅式的改變，胰島素原向胰島素轉變過程障礙[1]等。

　　1.2 β細胞功能衰退原因

　　1.2.1 葡萄糖毒性 繼發于胰島素絕對或相對不足所致的高血糖是糖尿病患者最典型的臨床特征。長期高糖體外培養可以明顯增加大鼠胰島β細胞凋亡百分率[2],同時,這些細胞對葡萄糖刺激的胰島素分泌反應明顯減弱,細胞內的胰島素含量也明顯減少。Federici等[3]研究表明高葡萄糖可導致促凋亡蛋白(Bad, Bid, Bik)過度表達,抗凋亡蛋白(Bcl-xl)水平降低, 胰島β細胞凋亡率明顯增加，提示高葡萄糖通過改變抗/促凋亡蛋白家族之間的平衡影響β細胞凋亡。

　　1.2.2 脂毒性 脂肪酸水平過高,則會影響胰島素原向胰島素的轉化及胰島素的分泌過程[4]，且可能導致胰島β細胞凋亡增多引起胰島β細胞進行性衰竭。機制可能是在高脂狀態下,脂酰輔酶A產生增多導致神經酰胺合成增加，神經酰胺通過活化蛋白激酶C、蛋白磷酸酶及核因子(nuclear factor，NF)-κB,激活有絲分裂原活化蛋白磷酸酶和即早基因(c-jun )氨基末端激酶間的信號通路等途徑誘導細胞凋亡。

　　1.2.3 胰腺淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide， IAPP) IAPP所形成的胰淀粉樣物質的沉積是2型糖尿病胰腺特征性的病理改變。尸檢研究顯示, 2型糖尿病患者胰島內存在淀粉樣物質的沉積,B細胞數量減少了40%~60%[5],提示IAPP可能是造成2型糖尿病胰島β細胞數量減少的原因。在體外培養中也顯示IAPP引起胰島素分泌異常及β細胞凋亡增加。

　　1.2.4 細胞因子 細胞因子如腫瘤壞死因子a、白細胞介素1β、干擾素γ及一氧化氮等[6]均可以誘導β細胞的凋亡。非肥胖糖尿病鼠死亡受體配體轉基因的β細胞對細胞因子誘導的凋亡的敏感性明顯高于野生型β細胞，白細胞介素1β與干擾素γ誘發非肥胖糖尿病大鼠β細胞凋亡的研究發現, 半胱氨酸蛋白酶3激活與凋亡信號系統相互作用增強有關[7]。

　　2 TZDs藥物

　　TZDs包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮結構的化合物,如環格列酮、曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮等。這些化合物具有不同的側鏈取代基,因而藥理特點各有不同。曲格列酮因具有肝臟毒性,已被淘汰。羅格列酮是目前該類藥物中藥效最強的,其活性約為曲格列酮的100倍,已在臨床中廣泛應用。吡格列酮的降糖作用稍弱于羅格列酮,但其調節血脂的作用較強,對糖尿病的大血管并發癥也有益處。TZDs作用機理尚未完全闡明, 目前認為TZDs的作用靶點是過氧化物酶體增殖激活受體(PPARγ)，該受體屬于核受體超家族中的成員, 最初于脂肪細胞中檢測， 有誘導脂肪細胞分化的作用， 之后發現它還廣泛表達于T淋巴細胞、 巨噬細胞等， 為配體依賴性轉錄因子。PPARγ與TZDs結合后， 與9-順式-維甲酸受體形成異二聚體， 然后與所調節基因的啟動子上游的過氧化物酶體增殖物反應元件結合而發揮轉錄調控作用， 改善糖脂代謝。

　　3 TZDs藥物與β細胞功能

　　3.1 降低血糖和血脂的毒性 在一項針對糖尿病患者的安慰劑對照研究中[8]，羅格列酮治療3個月后，患者輸注葡萄糖調控胰島素脈沖分泌的能力明顯提高，可見TZDs可以提高β細胞對生理范圍內葡萄糖波動的感知和反應能力。研究者推測，胰島β細胞功能的改善與TZDs改善血糖控制和(或)改善胰島素的敏感性及減少葡萄糖的毒性有關。

　　3.2 抗炎和免疫調節 尚有研究認為TZDs有潛在的抗炎和免疫調節的作用[9]。TZDs與PPARγ結合后通過調節核因子κB和急性期蛋白途徑，下調某些炎癥因子如白細胞介素2、腫瘤壞死因子α及一氧化氮等的表達，減輕炎癥反應。國內何揚濤等[10]在PPAR-γ配體對1型糖尿病大鼠的治療作用的研究中發現，在第66天,即停藥后30天,治療組胰腺病理改變恢復,胰島素陽性細胞的數量雖低于正常組,但明顯多于糖尿病組,血糖水平接近正常,提示治療組大鼠胰腺炎癥被抑制,胰島β細胞數量和功能得到一定程度的恢復。這一結果表明可能通過激活PPAR-γ途徑,增加機體對胰島殘存β細胞分泌的胰島素的敏感性,降低血糖.同時,PPAR-γ與其配體結合后抑制核內炎性介質基因轉錄的啟動,抑制炎性因子的生成和對β細胞的損害，而血糖的控制及炎癥的抑制,使胰島的微環境得以恢復,有利于胰島β細胞功能的恢復。

　　3.3 直接對β細胞的作用 有研究[11]表明在β細胞的表面有PPAR的信使核糖核酸及蛋白質的表達，支持TZDs可以直接作用于β細胞的概念。

　　3.3.1 修復β細胞胰島素的分泌功能 有研究[12]顯示羅格列酮治療6個月后，患者對葡萄糖刺激的快速胰島素反應明顯上升，但接受胰島素治療組未顯示類似的反應。研究表明TZDs促進β細胞功能的恢復并不完全依賴胰島素敏感性的改善。

　　為了證明TZDs能否直接作用于β細胞，國內外的學者做了一些TZDs對體外培養的胰島β細胞胰島素分泌功能影響的研究。如Yang等[13]用羅格列酮干預體外的胰島β細胞發現：不同濃度的羅格列酮于6 mmol/L葡萄糖環境下，胰島素的分泌隨著羅格列酮劑量和時間的升高而升高。國內Yuan等[14]觀察了羅格列酮與游離脂肪酸對大鼠胰島β細胞胰島素分泌的影響。結果顯示：羅格列酮與游離脂肪酸共同孵育組相對于游離脂肪酸組來說,基礎胰島素的分泌下降,而葡萄糖刺激后的胰島素的分泌增加，這種作用系劑量依賴性的，在0.05~5 μmol/L范圍內,劑量越大,作用越強。研究者認為這一作用與胰島β細胞胰島素受體底物水平升高激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI-3K)-蛋白激酶B( protein kinaseB, PKB)途徑，一方面增加β細胞內鈣離子濃度，繼而直接激活胰島素的胞吐;另一方面促進葡萄糖轉運蛋白4和葡萄糖激酶的表達,恢復β細胞對葡萄糖的反應性，恢復胰島素的雙相分泌，加強β細胞對血脂和血糖的代謝，從而改善β細胞功能。

　　3.3.2 促進胰島β細胞的分化和增殖 胰島β細胞維持一定的數量是機體分泌足夠胰島素的必要條件。有研究[15]發現曲格列酮能夠刺激正常小鼠胰島的生長。推測其機制也可能是激活PI-3K-PKB途徑實現的:細胞進入細胞周期的關鍵調節步驟是細胞周期蛋白(cyclin)依賴激酶家族(cyclin dependent kinase, CDK)的活化，而曲格列酮在激活PI-3K-PKB途徑后，激活的PKB可通過糖原合酶激酶3調節CDK /cyclin復合物以及CDK抑制子p21WAF1和p27kip1來改變細胞增殖。而導管上皮中以及散布于外分泌胰腺組織中的單個和成對新生β細胞的增加,可能在于活性PKB對導管上皮中β細胞前體細胞增殖和分化的促進。研究結果提示了TZDs藥物可能對維持正常的胰島結構有一定的作用。

　　3.3.3 減少胰島β細胞的凋亡 TZDs不僅可以促進β細胞增殖還可以減少胰島β細胞的凋亡，使胰島β細胞得以維持一定的數量。如Finegood等[16]觀察了羅格列酮對糖尿病肥胖大鼠β細胞的影響,發現羅格列酮組β細胞數較基礎值無變化,對照組在觀察2~6周時β細胞數較基礎值降低56%。Shimabukuro等[17]在肥胖糖尿病大鼠研究中顯示，曲格列酮可以作用于大鼠胰島β細胞抑制脂質在細胞內聚集，保護β細胞免于脂質和細胞因子誘導的凋亡。國內劉穎等[18]研究羅格列酮對胰島素抵抗大鼠β細胞作用形態學觀察表明：羅格列酮組β細胞超微結構接近正常，未見凋亡的早期改變、細胞漿脂質沉積;而對照組(胰島素抵抗組)出現凋亡的早期改變、細胞漿脂質沉積、細胞核及細胞器病理損害。

　　在體外研究中，國外學者[2]觀察了匹格列酮對高糖和白細胞介素1β誘導的人胰島β細胞的凋亡作用，其結果顯示匹格列酮組能夠抑制高糖與白細胞介素1β導致的胰島β細胞的凋亡。研究者認為匹格列酮對β細胞的凋亡保護作用是通過抑制NF-KB的活性干擾白細胞介素1β的基因表達，減少白細胞介素1β合成，同時抑制誘導型一氧化氮合酶的表達，阻斷白細胞介素1β誘導的一氧化氮導致β細胞凋亡。 近來Lin等[19]研究認為羅格列酮可以降低人胰淀粉樣多肽誘導的體外人胰島β細胞的凋亡。研究者發現羅格列酮可以減少胰淀粉樣多肽誘導的人β細胞凋亡率。在使用不表達PPAR-γ受體的大鼠胰島細胞做相同的研究時，這種保護作用消失，在使用PI-3K抑制劑保護作用也明顯減弱，在此過程中NF-κB的活性卻無明顯的變化。研究者認為這種β細胞的保護作用是直接作用于胰島β細胞表面的PPAR-γ受體，激活PI-3K-PKB途徑發揮作用的，卻與NF-κB的活性無關。至于激活的PKB抗凋亡的機制是多方面的,如磷酸化促凋亡蛋白(Bad)、半胱氨酸蛋白酶9以及轉錄因子FKHRL-1等[20],從而阻斷細胞凋亡信號通路。

　　但是目前也有與上述研究不一致的報道，如Cnop等[21]觀察了曲格列酮對暴露于脂肪酸中大鼠胰島β細胞的作用，這個研究顯示曲格列酮不僅對胰島β細胞并沒有保護作用，而且有可能增加胰島細胞對游離脂肪酸的敏感性，更易凋亡。

　　4 TZDs藥物與糖尿病

　　4.1 TZDs與2型糖尿病 2型糖尿病的發病機制主要包括兩個方面：胰島素抵抗和β細胞功能衰退。在2型糖尿病發病的自然進程中,胰島β細胞功能進行性衰退,在糖耐量受損(impaired glucose tolerance， IGT)階段,β細胞仍能代償性地分泌胰島素,在此階段進行TZDs干預,將阻止β細胞的衰退,延緩2型糖尿病的發生、發展。美國前瞻性糖尿病預防研究結果顯示曲格列酮干預IGT1年后較安慰劑組2型糖尿病的發病率減少75%。TZDs可以通過降低循環中的游離脂肪酸、促進脂肪酸氧化,減少脂質在β細跑的堆積,并抑制誘導型一氧化氮合酶的表達,阻止β細胞的凋亡。TZDs還可部分糾正2型糖尿病患者升高的胰島素原胰島素比例,恢復胰島素的脈沖分泌。

　　4.2 TZDs與1型糖尿病 1型糖尿病是由于胰島β細胞發生自身免疫性損傷所致。當機體某種免疫調節機制失效時,引起直接針對β細胞的自身反應性T細胞活化、增殖,進入炎癥/免疫性階段,導致β細胞破壞、數量減少、功能下降發生糖尿病。TZDs用于1型糖尿病動物模型中獲得了較好的效果[10]，Chawla等[22]也發現曲格列酮能預防非肥胖糖尿病鼠糖尿病的發生,這種作用與抑制白細胞介素1β誘導細胞間粘附分子1的表達、減輕胰島β細胞的損害及改變輔助性T細胞因子的平衡有關。對成人隱匿性自身免疫性糖尿病研究[23]也顯示了TZDs可以改善自身免疫性糖尿病患者的胰島β細胞功能。

　　綜上所述，目前成功的糖尿病治療策略重點應該從單純的控制血糖轉換為以修復受損的β細胞功能上來;無論是體內和體外的研究中, TZDs都可以減輕胰島β細胞的負荷，降低高糖、高脂的毒性，下調炎癥和免疫反應，減少胰島β細胞的凋亡，已初步顯示了改善胰島β細胞的功能。然而，如何徹底的阻斷這一過程還有待近一步研究。如果TZDs確實能夠阻斷胰島β細胞功能減退的病程，那么將會掀起糖尿病預防和治療的新篇章，我們期待著這一天的到來。

　　【參考文獻】

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　　[3] Federici M, Hribal M, Perego L, et al High glucose causes apoptosis in cultured human pancreatic islets of Langerhans: a potential role for regulation of specific Bcl family gene toward apoptotic cell death program[J]. Diabetes, 2001, 50(6): 1290-1301.

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