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噻唑烷二酮類藥物與胰島β細(xì)胞功能的研究進(jìn)展
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【摘要】 糖尿病發(fā)病率不斷升高,已成為世界范圍內(nèi)的流行病。不管是1型糖尿病還是2型糖尿病胰島β細(xì)胞的衰竭都成為最為突出的問題,目前尚沒有確實(shí)有效的方法阻斷這一過程。噻唑烷二酮類藥物是一種過氧化物酶體增殖物激活受體的激動(dòng)劑,它能夠通過對(duì)血糖、血脂調(diào)節(jié)從而改善胰島素抵抗廣泛用于2型糖尿病。近年來的研究顯示，噻唑烷二酮類藥物可能有助于保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，現(xiàn)就噻唑烷二酮藥物與胰島β細(xì)胞功能的研究進(jìn)展作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 糖尿病;噻唑烷二酮;胰島β細(xì)胞功能
無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭都是其發(fā)生和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。對(duì)于1型糖尿病而言,胰島素缺乏即胰島β細(xì)胞功能受損是其始動(dòng)因素。而對(duì)于2型糖尿病患者，英國前瞻性糖尿病研究已經(jīng)顯示，即使接受胰島素強(qiáng)化，血糖控制達(dá)標(biāo)者(糖化血紅蛋白<7.0%)，也隨著病程的進(jìn)展病情逐漸惡化，而這種結(jié)果與β細(xì)胞功能衰退有關(guān)。 因此如何阻止胰島β細(xì)胞功能的衰退已成為目前研究的重點(diǎn)。
過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferators-activated receptorγ, PPARγ)屬于配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族中的一員,主要調(diào)節(jié)糖、脂代謝平衡,細(xì)胞增殖、分化及凋亡。PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs)藥物能夠減輕胰島素抵抗，已廣泛用于2型糖尿病治療中。但近年來研究發(fā)現(xiàn)TZDs有助于減緩β細(xì)胞功能衰退。
1 β細(xì)胞功能衰退
1.1 β細(xì)胞功能衰退含義 胰島β細(xì)胞功能廣義是指β細(xì)胞在葡萄糖、氨基酸或化學(xué)藥物等各種物質(zhì)刺激下分泌胰島素(包括分泌的數(shù)量、質(zhì)量及時(shí)相等)以及維持血糖水平穩(wěn)定的能力。β細(xì)胞功能衰退表現(xiàn)為β細(xì)胞的凋亡增加、β細(xì)胞數(shù)量和功能異常以及胰島素分泌脈沖式和振幅式的改變，胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)變過程障礙[1]等。
1.2 β細(xì)胞功能衰退原因
1.2.1 葡萄糖毒性 繼發(fā)于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足所致的高血糖是糖尿病患者最典型的臨床特征。長期高糖體外培養(yǎng)可以明顯增加大鼠胰島β細(xì)胞凋亡百分率[2],同時(shí),這些細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)明顯減弱,細(xì)胞內(nèi)的胰島素含量也明顯減少。Federici等[3]研究表明高葡萄糖可導(dǎo)致促凋亡蛋白(Bad, Bid, Bik)過度表達(dá),抗凋亡蛋白(Bcl-xl)水平降低, 胰島β細(xì)胞凋亡率明顯增加，提示高葡萄糖通過改變抗/促凋亡蛋白家族之間的平衡影響β細(xì)胞凋亡。
1.2.2 脂毒性 脂肪酸水平過高,則會(huì)影響胰島素原向胰島素的轉(zhuǎn)化及胰島素的分泌過程[4]，且可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡增多引起胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭。機(jī)制可能是在高脂狀態(tài)下,脂酰輔酶A產(chǎn)生增多導(dǎo)致神經(jīng)酰胺合成增加，神經(jīng)酰胺通過活化蛋白激酶C、蛋白磷酸酶及核因子(nuclear factor，NF)-κB,激活有絲分裂原活化蛋白磷酸酶和即早基因(c-jun )氨基末端激酶間的信號(hào)通路等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
1.2.3 胰腺淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide， IAPP) IAPP所形成的胰淀粉樣物質(zhì)的沉積是2型糖尿病胰腺特征性的病理改變。尸檢研究顯示, 2型糖尿病患者胰島內(nèi)存在淀粉樣物質(zhì)的沉積,B細(xì)胞數(shù)量減少了40%~60%[5],提示IAPP可能是造成2型糖尿病胰島β細(xì)胞數(shù)量減少的原因。在體外培養(yǎng)中也顯示IAPP引起胰島素分泌異常及β細(xì)胞凋亡增加。
1.2.4 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素1β、干擾素γ及一氧化氮等[6]均可以誘導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡。非肥胖糖尿病鼠死亡受體配體轉(zhuǎn)基因的β細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡的敏感性明顯高于野生型β細(xì)胞，白細(xì)胞介素1β與干擾素γ誘發(fā)非肥胖糖尿病大鼠β細(xì)胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn), 半胱氨酸蛋白酶3激活與凋亡信號(hào)系統(tǒng)相互作用增強(qiáng)有關(guān)[7]。
2 TZDs藥物
TZDs包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的化合物,如環(huán)格列酮、曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮等。這些化合物具有不同的側(cè)鏈取代基,因而藥理特點(diǎn)各有不同。曲格列酮因具有肝臟毒性,已被淘汰。羅格列酮是目前該類藥物中藥效最強(qiáng)的,其活性約為曲格列酮的100倍,已在臨床中廣泛應(yīng)用。吡格列酮的降糖作用稍弱于羅格列酮,但其調(diào)節(jié)血脂的作用較強(qiáng),對(duì)糖尿病的大血管并發(fā)癥也有益處。TZDs作用機(jī)理尚未完全闡明, 目前認(rèn)為TZDs的作用靶點(diǎn)是過氧化物酶體增殖激活受體(PPARγ)，該受體屬于核受體超家族中的成員, 最初于脂肪細(xì)胞中檢測， 有誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的作用， 之后發(fā)現(xiàn)它還廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞等， 為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。PPARγ與TZDs結(jié)合后， 與9-順式-維甲酸受體形成異二聚體， 然后與所調(diào)節(jié)基因的啟動(dòng)子上游的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用， 改善糖脂代謝。
3 TZDs藥物與β細(xì)胞功能
3.1 降低血糖和血脂的毒性 在一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的安慰劑對(duì)照研究中[8]，羅格列酮治療3個(gè)月后，患者輸注葡萄糖調(diào)控胰島素脈沖分泌的能力明顯提高，可見TZDs可以提高β細(xì)胞對(duì)生理范圍內(nèi)葡萄糖波動(dòng)的感知和反應(yīng)能力。研究者推測，胰島β細(xì)胞功能的改善與TZDs改善血糖控制和(或)改善胰島素的敏感性及減少葡萄糖的毒性有關(guān)。
3.2 抗炎和免疫調(diào)節(jié) 尚有研究認(rèn)為TZDs有潛在的抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用[9]。TZDs與PPARγ結(jié)合后通過調(diào)節(jié)核因子κB和急性期蛋白途徑，下調(diào)某些炎癥因子如白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子α及一氧化氮等的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。國內(nèi)何揚(yáng)濤等[10]在PPAR-γ配體對(duì)1型糖尿病大鼠的治療作用的研究中發(fā)現(xiàn)，在第66天,即停藥后30天,治療組胰腺病理改變恢復(fù),胰島素陽性細(xì)胞的數(shù)量雖低于正常組,但明顯多于糖尿病組,血糖水平接近正常,提示治療組大鼠胰腺炎癥被抑制,胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能得到一定程度的恢復(fù)。這一結(jié)果表明可能通過激活PPAR-γ途徑,增加機(jī)體對(duì)胰島殘存β細(xì)胞分泌的胰島素的敏感性,降低血糖.同時(shí),PPAR-γ與其配體結(jié)合后抑制核內(nèi)炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng),抑制炎性因子的生成和對(duì)β細(xì)胞的損害，而血糖的控制及炎癥的抑制,使胰島的微環(huán)境得以恢復(fù),有利于胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)。
3.3 直接對(duì)β細(xì)胞的作用 有研究[11]表明在β細(xì)胞的表面有PPAR的信使核糖核酸及蛋白質(zhì)的表達(dá)，支持TZDs可以直接作用于β細(xì)胞的概念。
3.3.1 修復(fù)β細(xì)胞胰島素的分泌功能 有研究[12]顯示羅格列酮治療6個(gè)月后，患者對(duì)葡萄糖刺激的快速胰島素反應(yīng)明顯上升，但接受胰島素治療組未顯示類似的反應(yīng)。研究表明TZDs促進(jìn)β細(xì)胞功能的恢復(fù)并不完全依賴胰島素敏感性的改善。
為了證明TZDs能否直接作用于β細(xì)胞，國內(nèi)外的學(xué)者做了一些TZDs對(duì)體外培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能影響的研究。如Yang等[13]用羅格列酮干預(yù)體外的胰島β細(xì)胞發(fā)現(xiàn)：不同濃度的羅格列酮于6 mmol/L葡萄糖環(huán)境下，胰島素的分泌隨著羅格列酮?jiǎng)┝亢蜁r(shí)間的升高而升高。國內(nèi)Yuan等[14]觀察了羅格列酮與游離脂肪酸對(duì)大鼠胰島β細(xì)胞胰島素分泌的影響。結(jié)果顯示：羅格列酮與游離脂肪酸共同孵育組相對(duì)于游離脂肪酸組來說,基礎(chǔ)胰島素的分泌下降,而葡萄糖刺激后的胰島素的分泌增加，這種作用系劑量依賴性的，在0.05~5 μmol/L范圍內(nèi),劑量越大,作用越強(qiáng)。研究者認(rèn)為這一作用與胰島β細(xì)胞胰島素受體底物水平升高激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI-3K)-蛋白激酶B( protein kinaseB, PKB)途徑，一方面增加β細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，繼而直接激活胰島素的胞吐;另一方面促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和葡萄糖激酶的表達(dá),恢復(fù)β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性，恢復(fù)胰島素的雙相分泌，加強(qiáng)β細(xì)胞對(duì)血脂和血糖的代謝，從而改善β細(xì)胞功能。
3.3.2 促進(jìn)胰島β細(xì)胞的分化和增殖 胰島β細(xì)胞維持一定的數(shù)量是機(jī)體分泌足夠胰島素的必要條件。有研究[15]發(fā)現(xiàn)曲格列酮能夠刺激正常小鼠胰島的生長。推測其機(jī)制也可能是激活PI-3K-PKB途徑實(shí)現(xiàn)的:細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟是細(xì)胞周期蛋白(cyclin)依賴激酶家族(cyclin dependent kinase, CDK)的活化，而曲格列酮在激活PI-3K-PKB途徑后，激活的PKB可通過糖原合酶激酶3調(diào)節(jié)CDK /cyclin復(fù)合物以及CDK抑制子p21WAF1和p27kip1來改變細(xì)胞增殖。而導(dǎo)管上皮中以及散布于外分泌胰腺組織中的單個(gè)和成對(duì)新生β細(xì)胞的增加,可能在于活性PKB對(duì)導(dǎo)管上皮中β細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和分化的促進(jìn)。研究結(jié)果提示了TZDs藥物可能對(duì)維持正常的胰島結(jié)構(gòu)有一定的作用。
3.3.3 減少胰島β細(xì)胞的凋亡 TZDs不僅可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖還可以減少胰島β細(xì)胞的凋亡，使胰島β細(xì)胞得以維持一定的數(shù)量。如Finegood等[16]觀察了羅格列酮對(duì)糖尿病肥胖大鼠β細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)羅格列酮組β細(xì)胞數(shù)較基礎(chǔ)值無變化,對(duì)照組在觀察2~6周時(shí)β細(xì)胞數(shù)較基礎(chǔ)值降低56%。Shimabukuro等[17]在肥胖糖尿病大鼠研究中顯示，曲格列酮可以作用于大鼠胰島β細(xì)胞抑制脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)聚集，保護(hù)β細(xì)胞免于脂質(zhì)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡。國內(nèi)劉穎等[18]研究羅格列酮對(duì)胰島素抵抗大鼠β細(xì)胞作用形態(tài)學(xué)觀察表明：羅格列酮組β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)接近正常，未見凋亡的早期改變、細(xì)胞漿脂質(zhì)沉積;而對(duì)照組(胰島素抵抗組)出現(xiàn)凋亡的早期改變、細(xì)胞漿脂質(zhì)沉積、細(xì)胞核及細(xì)胞器病理損害。
在體外研究中，國外學(xué)者[2]觀察了匹格列酮對(duì)高糖和白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的人胰島β細(xì)胞的凋亡作用，其結(jié)果顯示匹格列酮組能夠抑制高糖與白細(xì)胞介素1β導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞的凋亡。研究者認(rèn)為匹格列酮對(duì)β細(xì)胞的凋亡保護(hù)作用是通過抑制NF-KB的活性干擾白細(xì)胞介素1β的基因表達(dá)，減少白細(xì)胞介素1β合成，同時(shí)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，阻斷白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的一氧化氮導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡。 近來Lin等[19]研究認(rèn)為羅格列酮可以降低人胰淀粉樣多肽誘導(dǎo)的體外人胰島β細(xì)胞的凋亡。研究者發(fā)現(xiàn)羅格列酮可以減少胰淀粉樣多肽誘導(dǎo)的人β細(xì)胞凋亡率。在使用不表達(dá)PPAR-γ受體的大鼠胰島細(xì)胞做相同的研究時(shí)，這種保護(hù)作用消失，在使用PI-3K抑制劑保護(hù)作用也明顯減弱，在此過程中NF-κB的活性卻無明顯的變化。研究者認(rèn)為這種β細(xì)胞的保護(hù)作用是直接作用于胰島β細(xì)胞表面的PPAR-γ受體，激活PI-3K-PKB途徑發(fā)揮作用的，卻與NF-κB的活性無關(guān)。至于激活的PKB抗凋亡的機(jī)制是多方面的,如磷酸化促凋亡蛋白(Bad)、半胱氨酸蛋白酶9以及轉(zhuǎn)錄因子FKHRL-1等[20],從而阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)通路。
但是目前也有與上述研究不一致的報(bào)道，如Cnop等[21]觀察了曲格列酮對(duì)暴露于脂肪酸中大鼠胰島β細(xì)胞的作用，這個(gè)研究顯示曲格列酮不僅對(duì)胰島β細(xì)胞并沒有保護(hù)作用，而且有可能增加胰島細(xì)胞對(duì)游離脂肪酸的敏感性，更易凋亡。
4 TZDs藥物與糖尿病
4.1 TZDs與2型糖尿病 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰退。在2型糖尿病發(fā)病的自然進(jìn)程中,胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退,在糖耐量受損(impaired glucose tolerance， IGT)階段,β細(xì)胞仍能代償性地分泌胰島素,在此階段進(jìn)行TZDs干預(yù),將阻止β細(xì)胞的衰退,延緩2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。美國前瞻性糖尿病預(yù)防研究結(jié)果顯示曲格列酮干預(yù)IGT1年后較安慰劑組2型糖尿病的發(fā)病率減少75%。TZDs可以通過降低循環(huán)中的游離脂肪酸、促進(jìn)脂肪酸氧化,減少脂質(zhì)在β細(xì)跑的堆積,并抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá),阻止β細(xì)胞的凋亡。TZDs還可部分糾正2型糖尿病患者升高的胰島素原胰島素比例,恢復(fù)胰島素的脈沖分泌。
4.2 TZDs與1型糖尿病 1型糖尿病是由于胰島β細(xì)胞發(fā)生自身免疫性損傷所致。當(dāng)機(jī)體某種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制失效時(shí),引起直接針對(duì)β細(xì)胞的自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化、增殖,進(jìn)入炎癥/免疫性階段,導(dǎo)致β細(xì)胞破壞、數(shù)量減少、功能下降發(fā)生糖尿病。TZDs用于1型糖尿病動(dòng)物模型中獲得了較好的效果[10]，Chawla等[22]也發(fā)現(xiàn)曲格列酮能預(yù)防非肥胖糖尿病鼠糖尿病的發(fā)生,這種作用與抑制白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附分子1的表達(dá)、減輕胰島β細(xì)胞的損害及改變輔助性T細(xì)胞因子的平衡有關(guān)。對(duì)成人隱匿性自身免疫性糖尿病研究[23]也顯示了TZDs可以改善自身免疫性糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能。
綜上所述，目前成功的糖尿病治療策略重點(diǎn)應(yīng)該從單純的控制血糖轉(zhuǎn)換為以修復(fù)受損的β細(xì)胞功能上來;無論是體內(nèi)和體外的研究中, TZDs都可以減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，降低高糖、高脂的毒性，下調(diào)炎癥和免疫反應(yīng)，減少胰島β細(xì)胞的凋亡，已初步顯示了改善胰島β細(xì)胞的功能。然而，如何徹底的阻斷這一過程還有待近一步研究。如果TZDs確實(shí)能夠阻斷胰島β細(xì)胞功能減退的病程，那么將會(huì)掀起糖尿病預(yù)防和治療的新篇章，我們期待著這一天的到來。
【參考文獻(xiàn)】
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