降糖孜亞比提片的藥效學(xué)

　　降糖孜亞比提片的藥效學(xué)

　　【摘要】 目的研究降糖孜亞比提片(Hypoglycemic Ziyabiti Tablet，HZT) 對(duì)2型糖尿病(T2DM)大鼠血糖和血脂的影響。

　　方法(1)考察 HZT的急性毒性。

　　(2)采用高脂乳劑給Wistar大鼠灌胃10 d后，用毛細(xì)管法判定胰島素抵抗性;再結(jié)合兩次給藥法腹腔注射四氧嘧啶(alloxan，ALX)，建立類似于人類T2DM的大鼠模型。

　　將大鼠分為6組：正常組、模型組、消渴丸陽性組(420 mg/kg)(XKP組)及 HZT低、中、高劑量組(220、440、880 mg/kg)。

　　(3)觀察HZT對(duì)T2DM模型大鼠空腹血糖(FBG)、血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血清胰島素(FINS)、胰島素分泌指數(shù)(IS)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)等生化指標(biāo)的影響。

　　結(jié)果(1)在給予小白鼠相當(dāng)于人體臨床用量540倍劑量時(shí)，未出現(xiàn)急性毒性。

　　(2)灌胃高脂乳劑后，大鼠KITT值由正常(5.8±0.5)下降為(2.8±0.9)(P<0.01)。

　　(3)與模型組比較， HZT低、中劑量組FBG和TC明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); HTZ中劑量組和消渴丸陽性組(XKP)空腹血清胰島素(FINS)水平升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);HZT低、中劑量組和XKP組IS均升高(P<0.05)。

　　結(jié)論HZT能降低T2DM模型大鼠FBG和TC，具有促進(jìn)細(xì)胞消耗葡萄糖的作用，且安全有效。

　　提示其降血糖機(jī)制可能是通過促進(jìn)胰島素分泌、增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而起作用的。

　　【關(guān)鍵詞】 降糖孜亞比提片; 2型糖尿病; 大鼠模型

　　Abstract： ObjectivesTo study the effects of Hypoglycemic Ziyabiti tablet (HZT) extracts on type 2diabetes mellitus rats and observe its exoteric activity. MethodsThe acute toxicity of HZT on mice wasobserve.

　　Wistar rats were administrated with high fat emulsion for 10 days, assessed the insulinresistance by using blood capillary method. They were injected alloxan (ALX) to abdominal cavity incontinuous two days, and then the type 2 diabetic rat model was established.

　　The rats were dividedinto 6 groups：normal group， model group， positive group of Xiaoke Pills (420 mg/kg) (XKP) andlow, middle, high dose groups of HZT (220, 440, 880 mg/kg). The effects of HZT on T2DM rats fastingblood glucose (FBG), total cholestero (TC), triglyeride (TG), high densitv lipoprotein (HDL-C), FINS,insulin secretion (IS), insulin sensitivity index (ISI) were observed. Results(1) At a dosage of 540　　times greater than used in humans, there were no acute toxicity. (2)

　　After administrated with high fatemulsion, the KITT of Wistar rats decreased from 5.8±0.5 in normal control to 2.8±0.9 (P<0.01). (3)Compared with model group, low and middle dose groups of HZT decreased the T2DM rats′ FBG and TC(P<0.05); middle dose group of HTZ and positive group of Xiaoke Pills (XKP) increased FINS (P<0.01);low and middle dose groups of HZT and XKP group enlarged IS (P<0.05).

　　ConclusionHZT could decrease theT2DM rats′ FBG, TC and had the effective of promoting cell consuming glucose, which hinted thehypoglycemic mechanism was possibly to promote insulin secretion and increase the utilization ofglucose.

　　Key words: Hypoglycemic Ziyabiti tablet; type 2 diabetes mellitus; rat model

　　據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，目前全球糖尿病患者總數(shù)已逾1億，其中90%左右為2型糖尿病(T2DM)。

　　2型糖尿病是由遺傳和環(huán)境　因素相互作用而引起的臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)理為胰島素抵抗為主伴有胰島素分泌缺陷，或胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗和肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加。

　　2型糖尿病是一種慢性進(jìn)行性疾病，持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥的產(chǎn)生，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)病變及血管并發(fā)癥。

　　血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘致死的主要原因，因此保持接近正常范圍的血糖水平對(duì)于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥十分重要[1]。

　　降糖孜亞比提片(HZT)在臨床上用于治療糖尿病療效顯著，本課題采用給Wistar大鼠灌胃高脂乳劑，誘導(dǎo)出胰島素抵抗，再結(jié)合兩次給藥法腹腔注射四氧嘧啶(ALX)，建立類似于人類T2DM的大鼠模型，從整體動(dòng)物方面考察對(duì)T2DM大鼠血糖和血脂的影響，并對(duì)其進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)，較全面地進(jìn)行了HZT的藥效學(xué)研究。

　　1材料與方法

　　1.1儀器羅氏Advantage優(yōu)越Ⅱ型血糖儀及其試紙(瑞士羅氏公司);AL 204電子天平(上海梅特勒-托利多儀器有限公司);ACS-3Be電子計(jì)重秤(成都市匯通實(shí)業(yè)有限責(zé)任公司);TDL-5-A臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);DK-S 24型電熱恒溫水浴鍋(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司); -20℃冰箱(AUCMA公司生產(chǎn)); Beckman-LX20全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司);XH-6020γ免疫計(jì)數(shù)器(西安二六二廠)。

　　1.2藥品與試劑降糖孜亞比提片(新疆昌吉衛(wèi)生學(xué)校實(shí)驗(yàn)中心提供);四氧嘧啶(ALX)(美國Sigma公司 A7413);短效胰島素(江蘇萬邦醫(yī)藥生化有限公司); 50%葡萄糖(新疆制藥廠);煉豬油(自己熬制);膽固醇(上海山浦化工有限公司);果糖(上海山浦化工有限公司);吐溫-80(上海山浦化工有限公司);丙硫氧嘧啶(北京紅惠生物制藥股份有限公司);蔗糖(天津市福晨化學(xué)試劑廠);谷氨酸鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);丙二醇(天津市化學(xué)試劑三廠);血清胰島素放射免疫測定試劑盒(深圳拉爾文生物工程技術(shù)有限公司)。

　　1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雄性Wistar大鼠，體重(200±20)g;昆明種小白鼠，雌雄兼用，體重(20±2)g，均由新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供(醫(yī)動(dòng)字：第16-003號(hào))，標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)環(huán)境，自由飲食。

　　1.4方法

　　1.4.1HZT的急性毒性試驗(yàn)取昆明種小白鼠20只，雌雄各半，進(jìn)行HZT的急性毒性試驗(yàn)[2]，測得其最大耐受量為16.24 g/kg，是人用量(0.03 g/kg)的540倍，說明該藥無明顯毒性，安全性較好。

　　1.4.2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

　　1.4.2.1高脂乳劑的成分及制備將煉豬油20 g、丙硫氧嘧啶1 g、膽固醇10 g、谷氨酸鈉1 g、蔗糖5 g、果糖5 g、吐溫-80 20 ml、丙二醇30 ml加水定容至100 ml，即配制成均勻的高脂乳劑。

　　1.4.2.2Wistar大鼠胰島素抵抗性的判定

　　1.4.2.2.1實(shí)驗(yàn)分組 取Wistar大鼠20只，隨機(jī)分為正常組和高脂組，每組10只。

　　正常組大鼠每天灌胃純凈水，高脂組大鼠灌胃高脂乳劑，共計(jì)10 d。

　　2組均是標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。

　　1.4.2.2.2采用毛細(xì)管法測胰島素敏感性[3]大鼠禁食(不禁水)過夜后稱重，固定于鼠籠中，測定第1次血糖后，立即腹腔注射短效胰島素0.05 U/kg，再每3分鐘用血糖儀測定血糖6次。

　　以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血糖的自然對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，直線回歸所得回歸系數(shù)(γ)代表直線斜率，γ×100即KITT值(胰島素敏感性指數(shù))。

　　KITT值越小，說明機(jī)體對(duì)胰島素越不敏感。

　　1.4.2.3T2DM大鼠模型的建立Wistar大鼠80只，其中8只作為正常組，標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)10 d;72只Wistar大鼠灌胃高脂乳劑10 d，禁食(不禁水)，過夜、稱重，按兩次給藥法[4]腹腔注射四氧嘧啶(ALX)。

　　具體操作方法為：第1次腹腔注射3% ALX溶液(臨用前在冰浴下用生理鹽水新鮮配制)，第2次腹腔注射2.5% ALX溶液(同上)。

　　注射容積為0.2ml/kg，連續(xù)2 d。

　　正常組給予相應(yīng)體積的生理鹽水腹腔注射。

　　采用羅氏血糖儀測定末次給藥后72 h的空腹血糖(FBG)，以FBG≥11.1 mmol/L者定為T2DM模型大鼠。

　　1.4.2.4HTZ對(duì)T2DM模型大鼠的FBG及血脂的影響

　　1.4.2.4.1分組及給藥根據(jù)組間FBG<1～2 mmol/L的原則分為：T2DM模型組給予20 ml/kg純凈水灌胃，HZT低、中、高　　劑量組分別給予220 mg/kg、440 mg/kg、880 mg/kg HZT灌胃，陽性對(duì)照組給予420 mg/kg消渴丸灌胃(XKP組);正常對(duì)照組給予20 ml/kg純凈水灌胃。

　　各組每天灌胃1次，連續(xù)給藥9周，且均以標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，自由飲食。

　　1.4.2.4.2T2DM模型大鼠FBG的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及HTZ對(duì)其影響對(duì)T2DM模型大鼠不再給予高脂乳劑灌胃，而與對(duì)照組一樣以標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。

　　觀察模型組大鼠FBG的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并于每周末次給藥后觀察T2DM大鼠FBG的動(dòng)態(tài)變化。

　　1.4.2.4.3觀察指標(biāo)及檢測方法各組大鼠禁食12 h，末次給藥2 h后，稱重，測定大鼠空腹血糖(FBG)后，摘眼球取血，3 000 r/min離心30 min,立即分離血清。

　　Beckman-LX20全自動(dòng)生化分析測定大鼠的血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)。

　　采用XH-6020γ免疫計(jì)數(shù)器測定大鼠空腹血清胰島素(FINS)水平。

　　計(jì)算胰島素分泌指數(shù)(IS)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)，IS=FINS/FBG,ISI=1/(FBG×FINS)[5]。

　　1.4.2.4.4各組大鼠胰腺的組織形態(tài)學(xué)觀察將取完血的大鼠脫頸椎處死，立即解剖，取胰腺組織，以10% 甲醛溶液固　　定，石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡下觀察其組織形態(tài)學(xué)的變化，并拍攝照片。

　　1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)　，方差不齊時(shí)兩樣本均數(shù)采用t′檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

　　2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

　　2.1Wistar大鼠胰島素抵抗性的判定與正常組相比，高脂組大鼠的FBG無明顯變化。

　　但毛細(xì)管法檢測結(jié)果表明：正常對(duì)　照組KITT值為(5.8±0.5)，高脂組大鼠KITT值為(2.8±0.9)，高脂組大鼠KITT值明顯降低(P<0.01)，說明高脂組大鼠對(duì)胰島素的敏感性降低(即產(chǎn)生了胰島素抵抗)。

　　2.2T2DM模型大鼠胰腺組織病理學(xué)變化病理結(jié)果顯示：與正常組相比，T2DM模型組大鼠胰腺組織結(jié)構(gòu)散亂，胰島細(xì)胞數(shù)目減少伴萎縮，部分β細(xì)胞胞漿內(nèi)顆粒致密程度降低，呈現(xiàn)透亮，但無淋巴細(xì)胞浸潤。

　　與模型組相比，HZT中劑量組大鼠的胰島數(shù)目增多，大小不一，部分β細(xì)胞體積增大，胰腺組織結(jié)構(gòu)趨于完整;HZT低劑量組大鼠的胰島形狀不規(guī)則，β細(xì)胞數(shù)目有所增加，腺泡有部分嗜酸性變(圖1～5)。

　　圖1正常組大鼠胰腺組織(HE ×400)圖2模型組大鼠胰腺組織(HE ×400)圖3HZT中劑量組胰腺組織(HE ×400)圖4HZT低劑量組胰腺組織(HE ×400)圖5陽性對(duì)照消渴丸組(HE ×400)

　　2.3T2DM模型大鼠FBG的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律 連續(xù)9周監(jiān)測正常組和模型組大鼠FBG，發(fā)現(xiàn)T2DM模型大鼠FBG變化呈現(xiàn)一定的規(guī)律性。

　　模型組由第1周開始FBG持續(xù)升高，第3周時(shí)下降到最低值(但FBG>11.1 mmol/L)，隨后幾周FBG繼續(xù)回升，雖有較小波動(dòng)，但基本保持在17.0～20.9 mmol/L之間，說明該模型的FBG相對(duì)保持穩(wěn)定。

　　在第1～9周內(nèi)2組FBG差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01～0.05),見表1。

　　表1T2DM模型大鼠FBG的動(dòng)態(tài)變化

　　2.4HTZ對(duì)T2DM模型大鼠動(dòng)態(tài)FBG的影響與正常組比較，在第1～9周內(nèi)模型組FBG明顯升高(P<0.01);與模型組比較，從第5周起HZT中劑量組FBG明顯降低(P<0.05);在第7周和第9周時(shí)HZT低劑量組FBG明顯降低(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　XKP組從第7周起FBG降低較明顯,見表2。

　　表2HTZ對(duì)T2DM模型大鼠動(dòng)態(tài)FBG的影響

　　2.5HTZ對(duì)T2DM模型大鼠血脂的影響與正常組比較，模型組的TG水平明顯升高，F(xiàn)INS、IS、ISI明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與模型組比較，HTZ 中劑量組和低劑量組TC明顯降低，F(xiàn)INS和IS升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01～0.05);XKP組和模型組相比，F(xiàn)INS和 IS升高(P<0.01～0.05),見表3。

　　表3HTZ對(duì)T2DM模型大鼠血脂的影響

　　2.6HTZ對(duì)T2DM模型大鼠FINS的影響與正常組比較，T2DM模型組大鼠的FINS水平明顯降低(P<0.01);與模型組比較，　　HTZ 中劑量組和XKP組FINS水平顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

　　3討論

　　胰島素抵抗是T2DM發(fā)病機(jī)制的基本環(huán)節(jié)和顯著特征之一，表現(xiàn)為胰島素敏感性降低和胰島素反應(yīng)性降低[6]。

　　有關(guān)資料表明，高脂飲食是T2DM及胰島素抵抗綜合征發(fā)病的重要因素[7]。

　　很多學(xué)者的研究已證實(shí)，鏈脲佐菌素(STZ)注射和高熱量飼料喂養(yǎng)是形成T2DM模型的重要條件[8-9]。

　　但以STZ造模成本較高，本研究選用了較為經(jīng)濟(jì)的ALX注射。

　　降糖孜亞比提片(Hypoglycemic Ziyabiti Tablet，HZT)是新疆維吾爾醫(yī)院根據(jù)民間治療糖尿病驗(yàn)方研制而成，由歐玉竹、藥喇叭根、鹿茸、馬齒莧子、人參、石榴皮、竹黃、香茅、葫蘆子、西黃蓍膠等十味藥材組成。

　　它具有調(diào)節(jié)膽液質(zhì)、生津止渴的作用，在維吾爾醫(yī)學(xué)上用于消渴癥引起的尿多、煩渴、疲乏、消瘦等糖尿病癥狀。

　　據(jù)《維吾爾藥志》記載，香茅全草含降血糖類胰島素樣物質(zhì)[10];玉竹甲醇提取物對(duì)腎上腺素所致的高血糖小鼠的血糖值有明顯降低作用，并顯示有改善耐糖功能的傾向[10]。

　　另有文獻(xiàn)報(bào)道，玉竹提取物還可對(duì)正常及鏈尿佐菌素(STZ)誘發(fā)高血糖小鼠均有降血糖作用[11]。

　　人參水提液能有效降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠的血糖含量[12];人參總皂甙對(duì)四氧嘧啶及STZ引起的大鼠實(shí)驗(yàn)性高血糖均有降低作用，而且其降血糖作用呈明顯的量效關(guān)系[13];人參多肽對(duì)腎上腺素、四氧嘧啶及葡萄糖所致高血糖均有抑制作用[14];人參多糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血糖癥亦有降低作用[15]。

　　有實(shí)驗(yàn)表明，馬齒莧水煎劑對(duì)正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠及腎上腺素高血糖小鼠均有明顯的降血糖作用[16];馬齒莧粗制劑還能明顯改善2型糖尿病大鼠糖代謝異常[17]。

　　首先給Wistar大鼠灌胃高脂乳劑，以保證其每天脂肪攝入量的均衡性，又用毛細(xì)管法測胰島素敏感性，證實(shí)其產(chǎn)生了胰島素抵抗。

　　在此基礎(chǔ)上，再按兩次給藥法給大鼠腹腔注射ALX，誘發(fā)其產(chǎn)生高血糖癥。

　　為降低大鼠成模前的死亡率，預(yù)實(shí)驗(yàn)中給大鼠腹腔注射了短效胰島素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可抑制大鼠誘發(fā)高血糖癥。

　　推測可能是因胰島素用量較大，且注射時(shí)間過早，間接地對(duì)大鼠胰島β細(xì)胞起了保護(hù)作用，但其具體原因還有待進(jìn)一步的研究。

　　本實(shí)驗(yàn)在高血糖期給大鼠少量多次灌胃飲用水，促進(jìn)其排尿，以防止因酮癥酸中毒而死亡;在低血糖期灌胃給25%葡萄糖溶液，防止因血糖過低而引起動(dòng)物驚厥死亡。

　　為監(jiān)測成模后T2DM模型大鼠FBG的穩(wěn)定性，本實(shí)驗(yàn)連續(xù)9周觀察其血糖動(dòng)態(tài)變化情況。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)：T2DM模型大鼠FBG在第1～9周內(nèi)具有波動(dòng)性，但基本保持穩(wěn)定。

　　因此，在用T2DM模型大鼠作抗糖尿病藥物藥效學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮到給受試藥的時(shí)程長短，為增強(qiáng)說服力，給受試藥的時(shí)間以4～9周比較合適。

　　本研究連續(xù)9周給藥，觀察了HZT對(duì)T2DM模型大鼠FBG、TC、TG、HDL-C、FINS、IS、ISI等生化指標(biāo)的影響。

　　因HZT高劑量組大鼠的FBG始終未降下來，所以在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)時(shí)未將它列入其中。

　　T2DM模型大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：220mg/kg 和440 mg/kg HZT能降低T2DM模型大鼠FBG、TC，能提高HDL-C;440 mg/kg HTZ和420 mg/kg XKP可提高大鼠FINS水平;220 mg/kg HZT、440 mg/kgHZT和420 mg/kg XKP均可使IS增加。

　　各組TG比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　HZT的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥無明顯毒性，安全性較好。

　　通過對(duì)HZT體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，推測其降血糖的機(jī)制可能是通過促進(jìn)胰島素分泌、增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而起作用的。

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