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有機(jī)硅試劑在藥物合成的實(shí)踐應(yīng)用
有機(jī)硅試劑在藥物合成的實(shí)踐應(yīng)用
【摘 要】有機(jī)硅是有機(jī)合成中重要的試劑，且隨著有機(jī)硅化學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，有機(jī)硅試劑在藥物合成中的應(yīng)用也受到了人們的關(guān)注。
文章主要介紹了有機(jī)硅對(duì)于藥物中一些官能團(tuán)的保護(hù)作用，并分析了其在合成中的應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】有機(jī)硅;藥物合成;應(yīng)用
有機(jī)硅是藥物合成中非常有效的保護(hù)試劑，且其作為中間體合成試劑在藥物合成中的應(yīng)用也更加廣泛，是有機(jī)合成中的重要的試劑。
且有機(jī)硅化合物能夠?qū)衔镏械囊恍┕倌軋F(tuán)進(jìn)行保護(hù)，能夠增強(qiáng)化學(xué)反應(yīng)的選擇性，并能通過有機(jī)硅化合物來合成藥物中間體，對(duì)于藥物的合成催化也起著重要的作用。
1 藥物保護(hù)劑
有機(jī)硅作為保護(hù)劑在有機(jī)合成的應(yīng)用也十分廣泛。
有機(jī)硅中常用的保護(hù)劑六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷等。
其主要對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中的羧基、氨基、羥基、不飽和鍵、羰基等官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
1.1 對(duì)化合物中的羧基進(jìn)行保護(hù)
羧基的活潑性不如氨基、醛基等，但很多有合成價(jià)值的化合物中都有羧基，且這些化合物具有一定的生物活性。
如青霉素、酯類抗菌素、氨基酸等。
在進(jìn)行藥物合成時(shí)，在分子其他部分進(jìn)行合成反應(yīng)時(shí)，應(yīng)對(duì)羧基采取酯化的方法，生成烷基酯來進(jìn)行保護(hù)。
也可通過形成酰肼或酰胺的方式。
若該化學(xué)物的結(jié)構(gòu)中的某些基團(tuán)對(duì)水較為敏感，需通過將其酯化成硅烷基酯來進(jìn)行保護(hù)。
有機(jī)硅試劑和羧酸反應(yīng)可以生成硅酯，硅酯可以在較溫和的條件下水解成羧酸，且其穩(wěn)定性較好，是很好的羧基的保護(hù)基。
1.2 對(duì)化合物中的不飽和鍵進(jìn)行保護(hù)
在炔烴基上的氫原子的酸性較強(qiáng)，在進(jìn)行有機(jī)金屬的合成時(shí)需要保護(hù)末端炔烴基。
因此需要通過有機(jī)硅試劑來保護(hù)末端炔烴。
如在鎂和對(duì)位溴代苯乙炔進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，格氏試劑會(huì)發(fā)生自然重排，形成苯乙炔鎂溴，其芳環(huán)對(duì)位的溴會(huì)消失，而炔的末端就會(huì)成為反應(yīng)活性部位。
而讓苯乙炔鎂溴和鹵代三烷基硅烷進(jìn)行偶合，可在形成格氏試劑時(shí)不影響到炔硅鍵。
最后使用稀堿進(jìn)行脫去處理。
1.3 對(duì)化合物中的羥基進(jìn)行保護(hù)
羥基極易脫水、被氧化、�；�、烷基化，當(dāng)含有羥基的化合物中的其他基團(tuán)在進(jìn)行脫水、氧化、�；磻�(yīng)時(shí)，應(yīng)通過將其轉(zhuǎn)化成酯或制成酮縮醇、醚、醛縮醇來進(jìn)行保護(hù)。
對(duì)于傳統(tǒng)的如烴基、酰基等保護(hù)基等在選擇性及穩(wěn)定性方面都無法滿足一些特殊反應(yīng)的需要，因此需要一些易于除去且穩(wěn)定的有機(jī)硅試劑進(jìn)行羥基的保護(hù)，其中通過硅基對(duì)羥基的保護(hù)最為穩(wěn)定，而三甲基硅醚在羥基保護(hù)衍生物中最活潑。
在很多抗癌藥物的合成中，經(jīng)常通過氯硅烷來有效保護(hù)化合物中的羥基。
1.4 對(duì)化合物中的氨基進(jìn)行保護(hù)
在對(duì)于化合物中的氨基的保護(hù)，有機(jī)硅試劑具有對(duì)有機(jī)試劑穩(wěn)定性較好，且生成及除去氨硅化物所需的條件溫和。
如在使用甘氨酸合成其他氨基酸過程中，通過有機(jī)硅試劑來保護(hù)化合物中的氨基，其反應(yīng)的速率快且反應(yīng)較為完全，轉(zhuǎn)化率也很高。
且將伯氨基通過有機(jī)硅試劑轉(zhuǎn)化成環(huán)狀二硅氨烷，穩(wěn)定性更強(qiáng)。
在進(jìn)行β-內(nèi)酰胺抗生素硫霉素的合成時(shí)，通過使用TBS基團(tuán)來保護(hù)內(nèi)酰胺基，使化合物在進(jìn)行氯化、取代等反應(yīng)時(shí)不會(huì)產(chǎn)生影響，有效保護(hù)手性碳原子的立體構(gòu)型。
1.5 對(duì)化合物中的羰基進(jìn)行保護(hù)
為有效防止羰基參與到有機(jī)藥物的合成反應(yīng)中，需要有機(jī)硅試劑來對(duì)羰基進(jìn)行保護(hù)，從而對(duì)抗如氧化劑、酸性試劑、有機(jī)金屬試劑、堿性試劑等試劑的影響。
常用的羰基保護(hù)劑有非環(huán)狀醛縮酮、環(huán)狀醛縮醇、非環(huán)狀醛縮醇等。
且有機(jī)硅保護(hù)劑對(duì)于保護(hù)羰基的作用也越來越大。
如在合成司他夫定時(shí)，在進(jìn)行中間體5-甲基尿苷的合成時(shí)，使用HDMS來進(jìn)行羰基的保護(hù)。
在合成卡培他濱時(shí)，其不僅能保護(hù)羰基，還能保護(hù)化合物結(jié)構(gòu)中的氨基。
1.6 對(duì)化合物中的其他官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)
有機(jī)硅試劑除了能對(duì)氨基、羥基、羧基、不飽和鍵、羰基等官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)外，還能保護(hù)硫、磷等雜原子。
2 有機(jī)硅試劑能夠增加化學(xué)反應(yīng)的選擇性
很多有機(jī)硅試劑都具有較大的空間位阻，有機(jī)硅試劑能夠顯著影響其鄰近基團(tuán)的反應(yīng)活性，且其對(duì)和其自身進(jìn)反應(yīng)的基團(tuán)的立體環(huán)境很敏感，具有較強(qiáng)的立體位阻作用。
如有機(jī)硅試劑在醇醛縮合中的應(yīng)用，假愈創(chuàng)木烷有很高的藥用價(jià)值，在進(jìn)行其合成時(shí)，若使用一般的醇醛 縮合反應(yīng)，其產(chǎn)物較為復(fù)雜，缺乏區(qū)域?qū)Ｒ恍裕a(chǎn)物分離困難，因此藥物的收率比較低。
但若通過應(yīng)用三甲基氯硅烷來和化合物中的羧基進(jìn)行反應(yīng)，使其具備區(qū)域?qū)Ｒ恍�，形成烯醇�?醚，能夠有效形成環(huán)狀化合物氫化奧產(chǎn)物。
通過將羰基轉(zhuǎn)化為烯醇硅醚，然后讓其和醛進(jìn)行反應(yīng)，能夠使反應(yīng)的立體選擇性增加，且也能擴(kuò)大其區(qū)域?qū)Ｒ恍�，且不影響分子�?nèi)酮基、酯基、過氧化物等，在對(duì)硅醚進(jìn)行除去時(shí)，需要的反應(yīng)條件也比較溫和，且反應(yīng)的產(chǎn)率較高。
對(duì)于甲烯霉素A這類化合物的制備，若通過一般方法其分子中的氨基、烯酮產(chǎn)物等敏感基團(tuán)可能會(huì)受到破壞，且區(qū)域?qū)Ｒ恍圆粡?qiáng)，產(chǎn)量也較低。
若能夠?qū)Ⅳ驶ㄟ^有機(jī)硅試劑轉(zhuǎn)化成烯醇硅醚，其將會(huì)具有很高的區(qū)域?qū)Ｒ恍�，并能夠得�?alpha;-甲烯基化產(chǎn)物。
3 用來合成中間體
隨著有機(jī)硅化合物的快速發(fā)展，其在藥物合成中的應(yīng)用也在不斷發(fā)展。
有機(jī)硅試劑不僅可以保護(hù)化合物中的一些官能團(tuán)，增強(qiáng)化合物的選擇性，還能夠作為十分有效的中間體合成試劑。
且有機(jī)硅化合物在藥物及天然化合物的合成中應(yīng)用的范圍很廣。
如烯醇硅醚的應(yīng)用，烯醇硅醚的制備很容易，因烯醇硅醚中有碳碳雙鍵，其硅氧單鍵的強(qiáng)度被削弱，以負(fù)碳離子的形式進(jìn)行親核反應(yīng)時(shí)，親電試劑會(huì)攻擊碳氧鍵的α-位，因此烯醇硅醚被廣泛應(yīng)用在醛醇縮合反應(yīng)、烷基化反應(yīng)中。
烯醇硅醚這種有機(jī)硅試劑在化合物的合成反應(yīng)中與烯醇的形式類似，因此可以進(jìn)行Mannich反應(yīng)。
其中烯醇硅醚來參加Mannich反應(yīng)就被用于長(zhǎng)春胺的新合成法中。
除了烯醇硅醚之外，還有一些別的含硅原子的中間體，參與專一、高選擇的反應(yīng)。
如硅取代堿、羥基硅烷、環(huán)氧硅烷等，也是合成反應(yīng)中作用很大的試劑或中間體。
4 有機(jī)硅試劑在藥物合成中的催化作用
在藥物的合成催化中，有機(jī)硅化合物也起著很大的作用。
如通過TMSOTf、三氟甲磺酸鐿、TMSCI可催化亞烯胺。
通過這種聯(lián)合催化劑N-甲基乙烯胺基可以通過發(fā)生取代反應(yīng)取代丙烯進(jìn)而得到單一的烯丙胺。
目前在雙鍵全亞胺及亞烯胺的藥物的合成反應(yīng)里，這種聯(lián)合催化方法已被廣泛的應(yīng)用。
具有藥物合成催化功能的除了上述的聯(lián)合催化劑，還存在很多具有催化功能的有機(jī)硅化合物。
如TBDMSCI、TBDMSOTf等，在與胺基堿的聯(lián)合作用下，可以將酮、酰胺、酯、硫酯類化合物進(jìn)行催化，進(jìn)而得到不飽和直鏈醛類及縮醛芳香化合物。
綜上所述，有機(jī)硅化合物開始是為保護(hù)醇而被有機(jī)合成的，隨著醫(yī)學(xué)工業(yè)及有機(jī)硅化學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，有機(jī)硅試劑的相關(guān)研究也得到了人們的關(guān)注，其在藥物合成中的應(yīng)用范圍也越來越廣。
因此必須對(duì)有機(jī)硅化合物進(jìn)行了解及分析，使有機(jī)硅試劑能夠在現(xiàn)有基礎(chǔ)上得到更多的發(fā)展和完善，并在藥物合成領(lǐng)域中得到更加廣泛的應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
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