諾獎的細胞自噬與腫瘤治療到底有什么關系

　　2016年，日本科學家大隅良典因為在自噬領域的杰出貢獻，而榮獲當年諾貝爾生理學或醫學獎。以下是小編為大家整理的諾獎的細胞自噬與腫瘤治療到底有什么關系，供大家欣賞。

　　諾獎的細胞自噬與腫瘤治療到底有啥關系

　　2016年諾貝爾生理學與醫學獎授予了日本科學家大隅良典，以獎勵他在“細胞自噬機制方面的發現。”所謂的細胞自噬是細胞組分降解與再利用的基本過程，即細胞能夠消滅自身內部物質，大致的過程是將那些準備自己吃掉的物質包裹進一個膜結構里，然后運送到一個被稱作為“溶酶體”的回收機構里進行分解。

　　細胞自噬這種作用不只是“回收利用”這一種生物功能，還影響到應對感染、胚胎發育和細胞變異等，而且還直接影響著腫瘤的發生發展、對藥物的響應和耐藥，下面我們來簡單地概述下這方面的知識。

　　一、細胞自噬與腫瘤的關系

　　細胞自噬是細胞在某些刺激因素下，細胞里有些囊泡性結構直接把損傷的蛋白或細胞器，運送到溶酶體進行降解的過程。

　　生理狀態下的細胞自噬，參與了細胞器的更新再利用，也參與了細胞內生物能量的再利用。

　　對于維持細胞穩態有積極的作用。

　　細胞自噬活動在真核生物中高度保守，受到嚴格的調控，一旦細胞自噬過度激活，細胞就啟動自殺程序。

　　但是對于腫瘤細胞而言，細胞自噬反而為癌細胞提供了很多的營養，起到了促進腫瘤發展的作用。

　　按照細胞自噬與腫瘤的關系劃分，腫瘤相關基因可以分為三類：

　　EGFR、ALK等原癌基因，PTEN等抑癌基因，原癌基因和抑癌基因在自噬途徑共同作用，相互抑制。

　　以DAPK基因為代表的參與自噬活性調節的基因，通過促進細胞死亡而抑制腫瘤形成。

　　直接執行細胞自噬的基因，直接的功能就是抑制腫瘤的發生，這些基因發生了失活突變就容易誘發腫瘤的產生。

　　研究比較清楚的是位于人類17號染色體長臂上的Beclin1基因，該基因突變在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤中都比較常見。

　　老鼠模型里該基因突變會造成自發性肺癌、肝癌發生率提高。

　　常用的化療藥物依托泊苷、順鉑等造成的DNA損傷，可引起細胞自噬活性增強，這一過程涉及到P53蛋白上調，即正常狀態P53蛋白水平很低，P53蛋白不斷被生產，又不斷被降解，當DNA損傷后，P53蛋白的細胞自噬減慢，為細胞的DNA修復等贏得時間，如DNA不能被修復，則P53調控細胞進入凋亡。

　　我們都知道人乳頭瘤病毒(HPV)的持續感染與宮頸癌、肛門癌的發生密切相關，現在已經明確高危型HPV病毒的兩個蛋白E6可以與P53蛋白結合，增加P53這個關鍵抗癌蛋白的自噬降解速度。

　　而低危型的HPV來源的E6蛋白與P53蛋白結合不會促進P53的自噬降解。

　　這也部分解釋了為何低危型HPV不致癌。

　　這里可以看出來病毒可是夠狡猾的，不過其實它們還沒有智慧到那個地步，只是進化選擇的原因。

　　多數病毒侵入人體細胞，都會被細胞自噬給吞并，并將其病毒的尸體碎片展示在細胞表面，激發人體的免疫系統識別。

　　目前這些難以處理的病毒，是它們進化出一些機制逃避細胞自噬，或者利用了細胞自噬。

　　細胞自噬與腫瘤發展的關系，目前比較接受的是有時起到了促進作用，有時起到了抑制作用，而且這兩種作用在很多時候互相轉化。

　　抑制作用：比如正常時候，自噬清理受損的細胞器、蛋白，避免誘發腫瘤。

　　促進作用：自噬也通過清理化療與電離輻射受損的大分子或細胞器，保護了被化療藥物攻擊或放療輻射攻擊的腫瘤細胞，使得其避免了凋亡。

　　另外當環境不如意，血管形成不足，腫瘤細胞在血液里游走(循環腫瘤細胞)時，通過細胞自噬提供營養及能量，避免自身凋亡。

　　這里插一句，為何一些化療藥物做基因檢測提示對藥物敏感等，主要是這種邏輯，化療藥物破壞DNA，但是人體有機制修復DNA，或者及時將受損DNA吞噬掉，這使得藥物產生了耐藥，但是化療藥物的敏感和副作用涉及的基因很多，所以并不是像靶向藥物那么直接對應。

　　如果我們可以準確地預測化療藥物療效或副作用，通過加點什么提高療效或降低副作用，這就是真是太好了。

　　但是這個過程涉及到的基因實在太多，現在還搞不清，所以大多數化療藥物基因檢測的臨床信用級別都比較低。

　　二、細胞自噬與腫瘤的治療

　　多種抗腫瘤治療都可以誘導腫瘤細胞自噬的發生，比如他莫昔芬等雌激素受體拮抗劑可誘導乳腺癌細胞發生自噬。

　　三氧化二砷治療惡性膠質瘤的過程上調了腫瘤細胞的自噬。

　　自噬可能是細胞對抗腫瘤治療的一種耐受機制。

　　既然上面我們說到細胞自噬是腫瘤細胞對化療藥物耐藥的一個原因，那么我們同時使用抑制細胞自噬的藥物如氯喹，然后同時進行化療，是否能增加化療的效果呢?這個是被研究證實了的。

　　因為化療或電離輻射能增加細胞自噬的強度，但是自噬水平升高導致了癌細胞產生了抗性。

　　但為何沒有在臨床使用這種策略，主要是抑制細胞自噬也是一把雙刃劍，沒有較大規模的臨床試驗，任何治療都需要慎之又慎的。

　　但在化療和低劑量輻射治療時，輔助自噬抑制藥物，可能未來成為腫瘤治療的新思路。

　　三、與細胞自噬相關的藥物

　　我們說不清楚細胞自噬在腫瘤的發生發展，究竟是在扮演警察，還是壞人。

　　而且它的角色還在經常變換。

　　但是這阻止不了科學對其的探索，并且相信終究有一天，我們可以很好地利用細胞自噬這個利器。

　　目前與細胞自噬密切相關的藥物主要有兩類：

　　西羅莫司、三氧化二砷為代表的細胞自噬促進藥物。

　　西羅莫司、依維莫司、雷帕霉素這些通過抑制mTOR蛋白活性誘導細胞自噬。

　　氯喹為代表的細胞自噬抑制藥物，可用于增加癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。

　　上面兩種藥物該怎么用呢?這首先需要治療細胞自噬在腫瘤的發生發展起什么作用，當然這并不容易。

　　但是我們可以先了解細胞自噬的強度，這可以通過免疫熒光觀察LC3的表達水平，但由于目前腫瘤細胞自噬作用的復雜性，目前觀察以LC3來預測藥物對細胞自噬的影響還不成熟。

　　VPS34是PIK的一個催化亞基，其在調節自噬體成熟過程中扮演重要的作用，以VPS34蛋白為靶點的小分子藥物有SAR405，可以特異性抑制VPS34，進而專一性地抑制自噬的形成。

　　在癌細胞里SAR405可以抑制癌細胞饑餓所誘導的細胞自噬的發生。

　　這為后續運用這種藥物抑制腫瘤拓寬了方向。

　　當然這個藥物應用臨床還需要等待，因為細胞自噬比較復雜。

　　四、EGFR抑制劑與細胞自噬

　　EGFR在腫瘤的增殖中起到重要作用，有時EGFR蛋白表達量升高，有時則以突變的形式存在。

　　如非小細胞肺腺癌存在50%的EGFR基因突變，因此使用EGFR抑制劑EGFR-TKI，如易瑞沙、特羅凱或凱美納可以較好地控制腫瘤，對于腸癌患者，EGFR高表達且KRAS基因野生型的情況下，可以使用西妥昔單抗(抗EGFR的蛋白大分子靶向藥物)進行治療。

　　研究顯示，使用吉非替尼或厄洛替尼可以誘導癌細胞的自噬水平升高。

　　EGFR-TKIs誘導高水平自噬對非小細胞肺癌的癌細胞具有保護作用，因此有研究發現EGFR-TKI與細胞自噬抑制劑聯合應用，對EGFR-TKI耐藥的癌細胞具有協同作用。

　　氯喹和羥氯喹都是自噬抑制劑，對用厄洛替尼治療后的細胞應用細胞自噬抑制劑，癌細胞的凋亡水平將顯著提升。

　　總之，目前的一些科學研究表明，對EGFR-TKIs來說，細胞自噬可能是一種耐藥機制，抑制自噬有可能提高EGFR抑制劑的敏感性，但這一研究還存在爭議，沒有確鑿臨床試驗證據前暫未應用到臨床階段。

　　即不是所有的耐藥都可能是耐藥基因的問題，也有一些細胞功能異常的情況，如細胞自噬。

　　除了EGFR的小分子藥物，蛋白大分子靶向藥物西妥昔單抗也發現能激活、上調細胞自噬。

　　腫瘤的細胞自噬也是其耐藥的一種機制。

　　應用氯喹抑制自噬后將能提高西妥昔單抗誘導細胞凋亡的程度。

　　一項包含85名晚期結直腸癌患者的臨床研究表明，西妥昔單抗聯合化療后，Beclin1或LC3表達量低的患者無進展生存期更長，治療效果更好。

　　目前認為EGFR抑制劑包含小分子酪氨酸激酶抑制劑、西妥昔單抗，兩者都能激活高水平的自噬。

　　但是這種自噬作用仍存在爭議。

　　主要如下：

　　腫瘤細胞上調的自噬是保護癌細胞的，那么聯合使用自噬抑制劑如氯喹可以增加癌細胞的凋亡。

　　腫瘤細胞的這種自噬上調，使得那些缺乏細胞凋亡機制的癌細胞發生自噬性凋亡，這是使用激活細胞自噬的藥物，反而可以提高治療效果。

　　又是一個目前來看讓人困惑的結論，不過可以肯定不同的腫瘤時期，細胞自噬對于癌細胞的作用是不同的。

　　因此怎么將EGFR的靶點藥物和細胞自噬配合起來，揚長避短是一個研究方向。

　　當然如果結論如果是單一的，即細胞自噬只對腫瘤細胞好，或者只對腫瘤細胞壞，都好辦，只需要聯合自噬抑制劑，或者自噬激動劑就可以了，估計也早就被運用到臨床了，不用我的這篇文章介紹了。

　　但是偏偏細胞自噬是兩面性的，未來需要一些合適的預測標志物來預測，以與EGFR的靶向藥物打好配合戰。

　　五、細胞自噬與腫瘤治療預后

　　越來越多的證據表明，細胞自噬可以作為患者術后的一個檢測指標，腫瘤組織自噬相關蛋白如Beclin1表達與腫瘤的轉移、復發相關，因此可以通過免疫組化的手段檢測這些自噬相關蛋白來預測腫瘤的預后。

　　一般認為，如果Beclin1低表達，則患者的預后可能會較差。

　　卵巢癌患者Beclin1表達水平高，則患者往往有較高的存活率。

　　LC3蛋白的表達水平，可能是肝癌患者術后的有效檢測指標。

　　癌度說：

　　細胞自噬對于腫瘤有著雙重作用，在腫瘤的早期生長階段，自噬起著抑癌作用。

　　隨著腫瘤的生長，它們通過多種方式會利用細胞自噬，應對營養缺乏和低氧。

　　但是現在對細胞自噬相關通路方面研究還不是很透徹，如能清晰其分子機制，就可以將其引入腫瘤治療中。

　　靶向藥物治療會增加腫瘤細胞自噬，但是這種自噬作用對腫瘤細胞的作用還存在爭議。

　　目前已有應用細胞自噬抑制劑或激活劑和靶向藥物的臨床研究，后續癌度將會為大家關注這些研究。

　　目前如何應用細胞自噬這一生物學功能治療腫瘤，而不是被腫瘤細胞應用來對藥物和治療產生抗性，仍需要時間，因為細胞自噬對癌細胞的作用是雙面的，而且角色可變換，這增加了難度，但是相信科學終究會解決這一問題，而且癌度相信細胞自噬將會是一種強大的武器，只是需給它一點時間。

　　什么是細胞的自噬現象

　　自噬是由比利時學者克里斯蒂安·德·杜維(Christian de Duve1)首次在電鏡下觀察到溶酶體而發現的。而自噬，顧名思義，就是“自己吃自己”的過程，是細胞內一種主要的降解途徑，負責降解衰老或功能失調的細胞成分。

　　1997年，日本學者大隅良典（Yoshinori Ohsumi）對酵母的基因進行了嚴密的篩選，從中發現了第一個與自噬相關的基因（ATG1），隨后他進一步對自噬相關基因進行篩選，從而確定了15種自噬相關基因（ATG）。自此，關于細胞自噬領域的研究迅速增長，成為科研界的研究熱點。

　　人體的自噬之謎

　　自噬是真核細胞所特有的功能，細胞通過溶酶體降解細胞內物質的過程。自噬可以分為三類:

　　a． 巨自噬：指由內質網來源的獨特雙層膜結構包裹細胞質待降解物，并與溶酶體進行融合后降解內容物的自噬過程。

　　b． 微自噬：指溶酶體自身通過膜內陷將待降解物直接包裹進入溶酶體內部進行降解的過程

　　c． 分子伴侶介導的自噬：是由特定的結合蛋白對待降解物進行特異性識別結合后，將待降解物轉運至溶酶體進行降解的過程。

　　自噬是調節細胞內環境平衡的重要過程，是溶酶體分解細胞內的“垃圾”的主要途徑。研究發現自噬功能的受損容易導致各種與年齡相關的疾病，這些均表明，自噬在生命進程以及各種疾病的發生發展中具有重要的作用，而揭示自噬發生發展的分子調控機制及其背后的生物學作用顯得尤為重要。

　　自噬現象與腫瘤研究

　　細胞自噬在人體的衰老，心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥反應、纖維化、脂褐素沉積、神經退行性疾病和腫瘤中都有十分重要的作用，而自噬與腫瘤的相關研究是目前研究的熱點之一。

　　既往的抗癌藥物的研究以有效的、根治性化療成為現代抗癌藥物的目標，許多新的藥物開發是焦點在殺死癌細胞，但沒有充分考慮腫瘤細胞功能和腫瘤細胞死亡對人體的負面影響。如何做到有效的癌癥化療的同時，對人體的保護性免疫誘導，是值得探討的問題。

　　但自噬現象的研究，讓我們看到了希望。自噬除了在降解中起作用外，還可以促進一種不同于凋亡的程序性細胞死亡，稱為II型程序性細胞死亡。

　　自噬在腫瘤中是雙刃劍般的存在，既有促進作用，也有抑制作用，在某些情況下可以互相轉換。

　　在腫瘤的起始階段，自噬充當著腫瘤抑制劑，抑制腫瘤的發生。自噬可以通過降解并清除功能紊亂的細胞器來降低細胞的癌變風險，還可以通過抑制炎癥反應來達到抑制腫瘤發生的效果。此外，自噬相關的細胞死亡也可以充當腫瘤抑制劑。

　　但是在腫瘤發展期間，自噬可以從不同層面促進腫瘤進展。而腫瘤細胞為了維持其高速增長，會對營養物質和氧氣具有更高的要求。此時，腫瘤在發展過程中會暴露于不同類型的壓力中，自噬能夠通過降解細胞內存在的大分子物質和多余的細胞器為腫瘤細胞快速增長提供營養和物質支持。同時，自噬的活化還會促進腫瘤的轉移，細胞從細胞外基質脫落或與相鄰細胞分離會誘導失巢凋亡。

　　正是由于自噬在腫瘤的發生發展過程中存在雙重作用，在腫瘤的治療過程中選擇抑制自噬還是活化自噬尚存在爭議。因此，未來應該更加深入的研究自噬在調控腫瘤發生發展方面的分子機制，為腫瘤的治療提供新的思路和策略。

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