中醫(yī)論文翻譯

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　　潰瘍性結(jié)腸炎運用白術(shù)芍藥散的治療機制

　　[摘要] 潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性非特異性的復(fù)雜性腸道疾病，目前臨床治療以口服西藥為主，包括氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑類，但因其療效不穩(wěn)定、毒性大和依賴性強等問題的存在，不適合長期使用。

　　白術(shù)芍藥散是臨床常用的中醫(yī)傳統(tǒng)方劑，具有補脾柔肝和祛濕止瀉的功效。

　　現(xiàn)代研究表明，白術(shù)芍藥散在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面表現(xiàn)出良好的療效。

　　該文就白術(shù)芍藥散治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及作用機制的研究進展進行了綜述，并為今后的進一步研究提出了思路和方向。

　　[關(guān)鍵詞] 白術(shù)芍藥散; 潰瘍性結(jié)腸炎; 治療機制; 研究進展。

　　[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic,nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of thisdisease recommends a variety of options with oral western medicines,such as aminosalicylic acids,glucocorticosteroids,and immuno-suppressors. However,due to their unstable therapeutic effects,high toxicities,and strong drug dependence,they are not suitable forlong-term administration. Baizhu Shaoyao powder,a traditional Chinese medicinal prescription,is clinically and commonly used fortonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that BaizhuShaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curativeeffect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis,and provided the ideas and directions for its furtherresearch in future.

　　[Key words] Baizhu Shaoyao powder; ulcerative colitis; therapeutic mechanism; research progress.

　　潰瘍性結(jié)腸炎( ulcerative colitis,UC) ,又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種發(fā)病機制尚未完全明確的慢性腸道炎癥。

　　病變多局限在結(jié)腸黏膜和黏膜下層，常位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個結(jié)腸。

　　UC 的臨床表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛、里急后重和黏液膿血便等，部分患者會出現(xiàn)腸外并發(fā)癥，如關(guān)節(jié)和肝膽管類疾病以及眼睛和皮膚損傷等[1].目前西醫(yī)治療 UC 的藥物多以氨基水楊酸類( 5-amin-osalicylic acid,5-ASA) 、糖皮質(zhì)激素類 ( glucocorticosteroids,GCS) 和免疫抑制劑類為主，但因其療效不穩(wěn)定、肝腎臟的毒性大和藥物依賴性強等問題給患者帶來很大困擾[2].根據(jù)臨床表現(xiàn)特點，UC 可歸屬于中醫(yī)理論中“腸澼”“泄瀉”和“痢疾”等范疇，脾胃虛弱、腎陽虛衰、濕熱內(nèi)蘊和血瘀腸絡(luò)為其主要病因，外感六淫、飲食不節(jié)和情志失調(diào)均能損傷脾胃而誘發(fā)本病[3].作為中華民族的傳統(tǒng)寶庫，中藥在 UC 的治療中體現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，因其作用全面和不良反應(yīng)少而展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，成為廣大學(xué)者挖掘研究的重點[4].

　　白術(shù)芍藥散又名痛瀉要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是臨床常用的中醫(yī)傳統(tǒng)湯劑之一。

　　該方由炒白術(shù)、炒白芍、炒陳皮和防風(fēng) 4 味藥組成，具有補脾止瀉和柔肝止痛的功效。

　　該方中醫(yī)用于肝旺脾虛、腸鳴腹痛和大便泄瀉等證，現(xiàn)代臨床常用于治療 UC 等腸道炎癥疾病，療效可靠[5-6].本文就近年來白術(shù)芍藥散治療 UC 的研究進展進行綜述。

　　1 潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制。

　　目前關(guān)于 UC 的發(fā)病機制，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)有了初步的研究成果，目前普遍認(rèn)為環(huán)境、遺傳、免疫和腸道菌群等因素在 UC 的發(fā)病和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[7].

　　1. 1 環(huán)境因素 有研究表明，在過去的 50 年中，UC 的發(fā)病率呈現(xiàn)出顯著的增長趨勢，這種趨勢與人們的“現(xiàn)代化”和“工業(yè)化”生活方式有著驚人的一致性[8].而吸煙和闌尾切除術(shù)均可顯著降低 UC 的發(fā)病率和結(jié)腸黏膜的損傷程度，前者可能與煙堿導(dǎo)致的黏蛋白合成增加和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生減少有關(guān)[9-10],后者可能是由于手術(shù)造成的腸道微生物組的改變對 UC 有著預(yù)防效應(yīng)[11].

　　1. 2 遺傳因素 有證據(jù)表明，遺傳易感性對 UC 的產(chǎn)生和發(fā)展有很大影響，人類白細(xì)胞抗原( human leukocyte antigen,HLA) 二類基因被證明和 UC 密切相關(guān)，在某些人群當(dāng)中，HLADR2 等位基因的表達與 UC 呈正相 關(guān)，HLADR4 和HLADR6 等位基因的表達與 UC 呈負(fù)相關(guān)，HLA-DRB1* 0103等位基因表達的增加則易造成 UC 的嚴(yán)重惡化，需進行結(jié)腸切除手術(shù)[12-14].同時，白細(xì)胞介素 1( IL-1) 基因家族和多藥耐藥基因( MDR1) 也被認(rèn)為是潛在的 UC 關(guān)聯(lián)基因[14-15].

　　1. 3 免疫因素 近年來涉及慢性腸道炎癥的免疫機制研究使作者對 UC 有了更加深刻的認(rèn)識。

　　由于結(jié)腸黏膜免疫應(yīng)答的異常，誘導(dǎo)了黏膜上皮細(xì)胞凋亡的增加，從而導(dǎo)致上皮屏障功能遭到破壞，使得腸道中的抗原物質(zhì)向黏膜固有層轉(zhuǎn)移，并刺激相關(guān)的淋巴組織細(xì)胞過度釋放一系列的促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子 α( TNF-α) ,白細(xì)胞介素 6( IL-6) 和白細(xì)胞介素 33( IL-33) 等[16-18],大量的促炎介質(zhì)持續(xù)在腸道炎癥區(qū)域募集，通過細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶( MMPs) 的降解作用最終導(dǎo)致了潰瘍的形成和組織的損傷[19].此外，在 UC患者當(dāng)中，T 淋巴細(xì)胞在引發(fā)腸道損傷過程中也發(fā)揮著重要作用，體內(nèi)外實驗證實，通過鈣釋放激活鈣通道( Ca2 +re-lease-activated Ca2 +,CRAC) 阻滯劑來抑制 T 細(xì)胞的功能，可以有效減輕炎癥反應(yīng)[20].

　　1. 4 腸道菌群因素 腸道菌群在 UC 的發(fā)病過程中也扮演著重要的角色，腸道菌群和人類宿主關(guān)系密切，可以保護腸道免受外源性病原體的入侵，并且提供養(yǎng)分和調(diào)節(jié)宿主免疫穩(wěn)態(tài)[21].與健康人群相比，UC 患者存在著顯著的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，具體表現(xiàn)在乳酸桿菌和雙歧桿菌等優(yōu)勢菌群數(shù)量較少，大腸桿菌和空腸彎曲菌等致病菌群數(shù)量明顯增多，大量繁殖的致病菌破壞了腸道黏膜屏障，激發(fā)了炎癥和潰瘍的產(chǎn)生[22].此外，致病菌誘導(dǎo) UC 的可能的機制為： 細(xì)菌細(xì)胞壁中的脂多糖( lipopolysaccharide,LPS) 、肽聚糖( peptidogly-can,PGN) 和脂磷壁酸( lipoteichoic acid,LTA) 等物質(zhì)可以作為 Toll 樣受體( TLR) 的配體[23],激活 TLR-MyD88-NF-κB 信號通路，促使 NF-κB 聚合體進入細(xì)胞核中，與特定基因啟動子中的 κB 核苷酸序列結(jié)合，從而啟動基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎癥分子，最終導(dǎo)致 UC 的產(chǎn)生[24].

　　2 白術(shù)芍藥散的方解及藥理。

　　白術(shù)芍藥散由炒白術(shù)、炒白芍、炒陳皮和防風(fēng) 4 味藥組成。

　　方中 白 術(shù) 為 菊 科 植 物 白 術(shù) Atractylodes macrocephalaKoidz. 的干燥根莖，苦甘而溫，補脾燥濕以治土虛，為君藥。

　　方中白芍為毛莨科植物芍藥 Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根，味酸性寒，柔肝緩急止痛，與白術(shù)相配，于土中瀉木，為臣藥。

　　方中陳皮為蕓香科植物橘 Citrus reticulata Blanco 及其栽培變種的干燥成熟果皮，辛苦而溫，理氣燥濕，醒脾和胃，為佐藥。

　　方中防風(fēng)為傘形科植物防風(fēng) Saposhnikovia divaricata( Turcz. ) Schischk. 的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白術(shù)以鼓舞脾之清陽，并可祛濕以助止瀉，又為脾經(jīng)引經(jīng)之藥，故兼具佐使之用。

　　4 藥相合，可以補脾勝濕而止瀉，柔肝理氣而止痛，使脾健肝柔，痛瀉自止[25].本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)芍藥散可顯著降低腹瀉型腸易激綜合征( D-IBS) 小鼠的稀便率及血漿 P 物質(zhì)( SP) 和血管活性肽( VIP) 的含量，糾正胃腸運動功能的紊亂[26].另外，由于該方君藥白術(shù)中的有效成分為內(nèi)酯類，極性較小，在水中幾乎不溶，參照該方已有的黃酒提取專利[27],為了提高該方中主要有效成分的含量，本課題組前期通過多指標(biāo)正交實驗優(yōu)選了白術(shù)芍藥散的提取工藝，發(fā)現(xiàn)全方經(jīng) 70%乙醇提取后能夠顯著地增加白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工藝結(jié)果可靠，為該方的進一步開發(fā)利用提供了重要依據(jù)[28].

　　白術(shù)以內(nèi)酯類成分為主，細(xì)胞實驗表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可通過劑量依賴性地抑制 LPS 誘導(dǎo)的腹膜巨噬細(xì)胞中 TNF-α 的釋放和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶( iNOS) 的合成，發(fā)揮其抗炎作用，且白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的作用更強[29].Bose等[30]為了模擬白術(shù)在體內(nèi)的消化分解過程，將白術(shù)水提液滴加在含有地衣芽孢桿菌的培養(yǎng)基中進行發(fā)酵處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)酵產(chǎn)物對 LPS 誘導(dǎo)的腸道上皮細(xì)胞損傷具有相當(dāng)強的保護作用。

　　白芍以單萜和單萜苷類為主，如芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷等。

　　白芍總苷提取物可通過抑制前列腺素 E2( PGE2) 、白三烯 B4( LTB4) 和一氧化氮( NO) 的生成以及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高來發(fā)揮抗炎作用，還可通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖，促進淋巴細(xì)胞凋亡，平衡輔助性 T 細(xì)胞( Th) 和抑制性 T 細(xì)胞( Ts) 的分化來抑制過度活化的免疫反應(yīng)[31].陳皮主要含有黃酮類成分，橙皮苷、川陳皮素和橘皮素可以抑制 LPS 誘導(dǎo)的 NO,TNF-α，IL-1β 和IL-6 的產(chǎn)生，且具有明顯的協(xié)同效應(yīng)[32].防風(fēng)主要含有色原酮和香豆素類，白芷靈是防風(fēng)中含有的一種吡喃香豆素成分，研究發(fā)現(xiàn)其可以抑制 LPS 誘導(dǎo)的 RAW 264. 7 巨噬細(xì)胞中 NF-κB 信號通路的激活，展現(xiàn)出潛在的抗炎活性[33].

　　3 白術(shù)芍藥散治療 UC 的機制研究。

　　白術(shù)芍藥散作為經(jīng)典復(fù)方，其對 UC 患者的治療是多角度和多靶點的。

　　實驗研究表明，該藥通過多種機制發(fā)揮對UC 的治療作用。

　　3. 1 調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的水平 細(xì)胞因子是由免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低相對分子質(zhì)量可溶性蛋白質(zhì)組成的。

　　作為細(xì)胞間的信號傳遞因子，細(xì)胞因子參與了免疫細(xì)胞的分化發(fā)育，是一類重要的炎癥介質(zhì)。

　　根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的作用不同，可分為兩大類，即促炎因子和抗炎因子。

　　常見的促炎因子有 TNF-α，IL-1,IL-2,IL-8 和IL-17 等; 常見的抗炎因子有 IL-4,IL-5,IL-10,IL-13 和 TGF-β等。

　　腸道炎癥的產(chǎn)生和隨后引發(fā)的一系列免疫反應(yīng)，都與炎癥細(xì)胞因子的分泌失調(diào)有著密不可分的關(guān)系[34].白術(shù)芍藥散可通過糾正促炎因子和抗炎因子的失調(diào)來糾正腸道異常的免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮其治療效果。

　　范恒等[35]采用 2,4-二硝基氯苯( DNCB) 免疫加醋酸局部灌腸法建立了 UC 大鼠模型，觀察灌胃給予白術(shù)芍藥散水煎液對大鼠結(jié)腸黏膜勻漿液中 IL-6,IL-8,IL-10 和 TNF-α 的影響，結(jié)果表明，給藥 15 d 后，促炎因子( IL-6,IL-8,TNF-α)指標(biāo)均顯著降低，抗炎因子( IL-10) 指標(biāo)顯著升高。

　　進一步研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)芍藥散可通過降低結(jié)腸黏膜組織 TNF-α mR-NA 的表達，抑制炎癥反應(yīng)的進一步擴大[36].多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)芍藥散方中單味藥對 UC 模型大鼠也具有治療作用。

　　白術(shù)水煎液能改善 UC 模型大鼠稀便和血便的狀況，顯著降低血清中 IL-6 和 IL-17 的表達，升高 IL-10 的表達，糾正免疫功能的紊亂[37].王佐等[38]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，白芍提取物可通過下調(diào) IL-6,IL-17 和 IL-23 的水平，上調(diào) TGF-β1 和轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3 的表達，抑制 Th17 細(xì)胞分化，降低炎癥反應(yīng)和黏膜損傷。

　　此外，有學(xué)者研究證明腹腔注射陳皮揮發(fā)油可顯著降低 UC 大鼠血清中 TNF-α 及結(jié)腸上皮 CD4+和 CD8+細(xì)胞的含量，且與給藥劑量呈正相關(guān)[39].

　　3. 2 抑制 NF-κB 的結(jié)合活性 NF-κB 是一類具有多向調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，能與多種基因的啟動子部位相結(jié)合，在機體的炎癥、免疫和凋亡調(diào)控等方面發(fā)揮廣泛和重要的作用。

　　典型的 NF-κB 是以 p50 和 p65 組成的異源二聚體，也是其發(fā)揮活性的主要形式。

　　在靜息狀態(tài)下，NF-κB 與其抑制性因子( inhibitor of NF-κB,IκB) 結(jié)合，以無活性的狀態(tài)存在于細(xì)胞漿內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時，IκB 和 NF-κB 分離，NF-κB 被激活，進入細(xì)胞核并與靶基因上的啟動子位點結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)產(chǎn)生相關(guān)的炎癥因子[40].NF-κB 在 UC 患者中呈現(xiàn)過度激活的狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞因子過度持續(xù)的釋放，加劇了炎癥反應(yīng)。

　　朱向東等[41]采用 2,4,6-三硝基苯磺酸( TNBS) /乙醇溶液灌腸法誘導(dǎo) UC 大鼠模型，采用白術(shù)芍藥散的 70% 乙醇提取液合并揮發(fā)油干預(yù)治療，治療 21 d 后，大鼠結(jié)腸黏膜損傷情況改善明顯，結(jié)腸黏膜 NF-κB p65 蛋白和基因表達顯著降低，說明白術(shù)芍藥散可能通過抑制 NF-κB p65 信號通路來發(fā)揮其在 UC 中的治療作用。

　　芍藥內(nèi)酯苷是白芍的主要成分之一，有學(xué)者研究表明，芍藥內(nèi)酯苷可以通過上調(diào) Tollip( Tollinteracting protein) 的表達來抑制 TLR4-MyD88-NF-κB p65 信號通路的傳導(dǎo)，改善 UC 大鼠結(jié)腸的黏膜侵蝕、潰瘍和炎性細(xì)胞浸潤的狀況[42].

　　3. 3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基( reactive oxygen species,ROS) 和活性氮自由基( reactive nitrogen species,RNS) 產(chǎn)生過多，氧化程度超出了機體對氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，最終導(dǎo)致組織損傷。

　　近年來有文獻表明由氧化應(yīng)激引起的氧化-抗氧化失衡在 UC 的發(fā)病過程中起著重要作用，UC 患者抗氧化能力降低，大量的氧自由基會與脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生丙二醛( MDA) 等脂質(zhì)過氧化物，造成蛋白質(zhì)和 DNA 的損傷，加重腸道炎癥反應(yīng)[43].

　　有研究表明，白術(shù)芍藥散能顯著降低 UC 大鼠結(jié)腸組織髓過氧化物酶( MPO) 和丙二醛( MDA) 的含量，顯著增加超氧化物歧化酶( SOD) 的活性，證明該方能夠清除細(xì)胞中的氧自由基，提升機體的總抗氧化能力[44].橙皮苷是陳皮中的主要成分之一，灌胃給予橙皮苷能夠抑制 UC 大鼠結(jié)腸 MPO的活性，上調(diào)結(jié)腸谷胱甘肽( GSH) 水平，減少結(jié)腸潰瘍和充血面積，提示橙皮苷可能是白術(shù)芍藥散治療 UC 的活性成分之一[45].一氧化氮是組織細(xì)胞內(nèi)源性一氧化氮合酶( NOS)催化 L-精氨酸所生成，NO 作為一種新型的炎癥介質(zhì)，同時也是一種自由基，可與超氧陰離子自由基( O-·2) 反應(yīng)，生成一種氧化性更強的自由基-過氧亞硝酸陰離子( ONOO-) ,ONOO-很穩(wěn)定，可以擴散到鄰近的腸黏膜細(xì)胞，造成嚴(yán)重的損傷[46].郭軍雄等[47]采用兔結(jié)腸黏膜蛋白和乙酸誘發(fā)大鼠UC,灌胃白術(shù)芍藥散水提液 4 周后，腸黏膜 NO 含量和 NOS活性均明顯下降，說明該方可通過抑制結(jié)腸組織 NO 的合成，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減輕結(jié)腸黏膜的炎癥反應(yīng)。

　　3. 4 降低細(xì)胞黏附分子的水平 細(xì)胞黏附分子( cell adhe-sion molecules,CAM) 是一類位于細(xì)胞膜表面的多功能跨膜糖蛋白，以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用。

　　CAM 通過使細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生黏附作用，參與細(xì)胞的識別、活化和信號傳導(dǎo)，是免疫反應(yīng)和炎癥應(yīng)答過程中重要的分子基礎(chǔ)，活動期 UC 患者結(jié)腸黏膜多種 CAM 的表達增加，是參與疾病發(fā)展的重要因素之一[48].研究發(fā)現(xiàn)，UC 模型大鼠結(jié)腸組織中細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM-1) 、吞噬細(xì)胞膜糖蛋白( CD44) 和 P-選擇素( CD62P) 的表達顯著增加，白術(shù)芍藥散能顯著降低結(jié)腸組織 ICAM-1,CD44 和 CD62P 的表達，抑制炎性細(xì)胞的浸潤，減輕結(jié)腸組織的損傷[49-50].

　　3. 5 激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶的信號通路 胞外信號調(diào)節(jié)激酶( extracellular signal-regulated kinase,ERK) 是絲裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase,MAPK) 家族中的一員，可以應(yīng)答炎癥介質(zhì)和細(xì)菌產(chǎn)物等多種細(xì)胞外刺激，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及癌變等多種生物學(xué)反應(yīng)[51].ERK1 和 ERK2 在 UC 的發(fā)病過程中均有較高的表達，炎性組織與正常結(jié)腸黏膜組織相比差異顯著，表明 ERK 信號通路與 UC 的發(fā)生的關(guān)系密切[52].朱向東等[53]研究發(fā)現(xiàn)，UC 模型大鼠結(jié)腸組織中 ERK1 和 ERK2 基因的表達量均高于空白組，灌胃白術(shù)芍藥散能進一步上調(diào)模型大鼠 ERK1 和 ERK2基因的表達，并減輕結(jié)腸組織的潰瘍和粘連，提示白術(shù)芍藥散可能促進了 ERK 信號途徑對腸黏膜損傷的自我修復(fù)過程。

　　曹燕飛[54]通過實驗進一步發(fā)現(xiàn)，白術(shù)芍藥散可以通過提高絲裂原活化蛋白激酶激酶( MAP kinase kinase,MKK) 亞型 Mek1 和 Mek2 的表達，激活 ERK 的信號通路，發(fā)揮對 UC的治療作用。

　　3. 6 調(diào)控細(xì)胞凋亡過程 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞接受環(huán)境中生理或病理性信號刺激后發(fā)生的一種主動的和受多基因嚴(yán)格控制的細(xì)胞程序性死亡方式。

　　在 UC 的發(fā)病過程中存在炎性細(xì)胞凋亡減慢和結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡加速 2 種病理性凋亡傾向，這 2 種凋亡的同時存在共同導(dǎo)致了結(jié)腸上皮屏障功能的破壞和機體免疫功能的紊亂，促使 UC 的發(fā)生和發(fā)展[55].白術(shù)芍藥散水提液通過下調(diào)促凋亡基因 Bax 和 Fas 的表達和上調(diào)抗凋亡基因 Bcl-2 的表達，降低 UC 大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)，從而逐漸修復(fù)結(jié)腸黏膜的屏障功能[56].

　　3. 7 調(diào)節(jié)環(huán)氧合酶的表達 環(huán)氧合酶 ( cyclooxygenase,COX) 是花生四烯酸體內(nèi)轉(zhuǎn)化為前列腺素( prostaglandin,PG)代謝過程中的關(guān)鍵限速酶，包括 COX-1 和 COX-2 2 種異構(gòu)體，其中 COX-2 在 UC 的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵誘導(dǎo)酶，炎性因子和細(xì)菌感染等多種因素均能刺激 COX-2 的表達[57].方維麗等[58]研究發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸黏膜均出現(xiàn) COX-2 的高表達，而正常黏膜表達較低。

　　白術(shù)芍藥散中單味藥防風(fēng)能顯著抑制大鼠腸黏膜 COX-2 的表達，減輕結(jié)腸損傷，阻止 UC 的進一步發(fā)展[59].而與之相反的是，有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，使用選擇性 COX-2 抑制劑塞萊昔布( celecoxib) 治療實驗性 UC 時，大鼠結(jié)腸組織損傷會進一步加重，推測其可能的原因是 COX-2 的下游產(chǎn)物PGE2 可能是啟動機體抗炎機制的關(guān)鍵因子，對胃腸黏膜具有保護作用[60].基于以上2 種相反的情況，防風(fēng)調(diào)節(jié) COX-2的作用機制還有待進一步的研究驗證。

　　3. 8 上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 的表達 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ( PPAR-γ) 是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。

　　國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ 激活后可通過抑制 NF-κB 的表達而發(fā)揮其在 UC 中的抗炎作用[61-62].實驗研究表明，UC 大鼠灌胃給予白術(shù)芍藥散的 70% 醇提液 21 d后，結(jié)腸黏膜中 PPAR-γ 基因和蛋白的表達量較模型組顯著升高，且以高劑量組( 44 g·kg- 1) 效果最為明顯[63].時軍等[64]為了探究白術(shù)芍藥散加減防風(fēng)對實驗性 UC 模型結(jié)腸黏膜的影響，于造模后分別灌胃給予缺防風(fēng)方、防風(fēng)減半方和全方提取物，持續(xù) 28 d,結(jié)果發(fā)現(xiàn)白術(shù)芍藥散全方組黏膜損傷基本恢復(fù)正常，且該組 PPAR-γ 基因和蛋白的表達量均顯著高于缺防風(fēng)方和防風(fēng)減半方，表明防風(fēng)的用量對該方的療效影響很大，其原因可能與防風(fēng)在該方中的引藥入經(jīng)作用有關(guān)。

　　4 問題與展望。

　　白術(shù)芍藥散的化學(xué)成分復(fù)雜，作用靶點多樣，如何高效精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，是闡明其作用機制的關(guān)鍵所在。

　　傳統(tǒng)的藥效組分分離及活性成分篩選的研究方法不但復(fù)雜繁瑣，而且還不能反映中藥的整體作用。

　　根據(jù)中藥血清藥物化學(xué)的觀點，只有吸收入血的成分才是中藥真正發(fā)揮功效的活性成分。

　　王喜軍等[65]采用中藥血清藥物化學(xué)的方法對六味地黃丸、茵陳蒿湯、茵陳四逆湯和枳術(shù)丸等多種經(jīng)典方劑的血中移行成分進行分析并發(fā)現(xiàn)了這些方劑的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，取得了令人滿意的成果。

　　白術(shù)芍藥散的血清藥物化學(xué)至今尚無人開展系統(tǒng)的研究，因此可以根據(jù)血清藥物化學(xué)的相關(guān)理論，借助質(zhì)譜和核磁共振等現(xiàn)代高分辨率分析儀器，準(zhǔn)確鑒定白術(shù)芍藥散口服吸收入血的原型成分和代謝產(chǎn)物，繼而將這些成分與同一研究對象的藥效學(xué)指標(biāo)變化進行相關(guān)性分析，篩選出一類潛在的藥效活性物質(zhì)，最后經(jīng)過進一步的生物學(xué)驗證，確定全方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，闡明其作用機制，為 UC 的治療提供更加安全有效的方法。

　　腸道菌群的改變是導(dǎo)致 UC 發(fā)生和發(fā)展的重要因素，國內(nèi)學(xué)者研究表明參苓白術(shù)散[66]和益氣愈潰湯[67]等多種中藥復(fù)方均可以通過糾正結(jié)腸菌群的失衡來發(fā)揮對 UC 的治療作用。

　　本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)芍藥散水提液對雙歧桿菌具有體外促生長作用，且陳皮配伍之后作用顯著增強，提示該方具有潛在的腸道菌群調(diào)節(jié)作用[68],其作用機制有必要開展進一步的深入研究。

　　腦腸互動是指中樞神經(jīng)與胃腸道系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)、化學(xué)或者電信號相互影響和調(diào)節(jié)的生理及病理現(xiàn)象，腦腸互動功能的失調(diào)也是炎癥性腸病發(fā)生和發(fā)展的重要原因[69],心理、情緒和社會等一系列精神因素可通過腦-腸軸影響 UC 患者腸道炎癥的反應(yīng)程度[70].中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄而調(diào)暢氣機，人的精神情志與肝關(guān)系密切，白術(shù)芍藥散具有疏肝解郁和調(diào)理情志方面的功效，推測其對腦腸互動功能的調(diào)節(jié)作用可能是治療 UC 的機制之一。

　　今后的研究應(yīng)注重從腦腸互動的角度深入探究 UC 的發(fā)病機制及白術(shù)芍藥散的干預(yù)機制。

　　UC 因其病程漫長、遷延不愈和反復(fù)發(fā)作等特點，被世界衛(wèi)生組織列為當(dāng)代難治疾病之一，嚴(yán)重危害著廣大人民的身體健康。

　　臨床和實驗研究證明，白術(shù)芍藥散治療 UC 療效確切，毒副作用小，且具有多靶點作用的特點，有較大的應(yīng)用潛力。

　　白術(shù)芍藥散機制方面的研究雖然取得了一定的成果，但大多還停留在表面，缺乏各指標(biāo)之間相關(guān)性的研究。

　　在今后的研究當(dāng)中，筆者希望借助先進的科學(xué)技術(shù)和研究手段，加深對白術(shù)芍藥散藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制的研究，為從該方中挖掘治療 UC 的新藥奠定堅實的基礎(chǔ)。

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