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脫甲基制備大黃素的方法比較
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【摘要】 目的與方法 將大黃素甲醚脫甲基制備大黃素，對以三氯化鋁、濃硫酸、氫溴酸作為催化劑的3種方法進行比較。 結果與結論 3種方法中，采用氫溴酸作催化劑的反應選擇性最高，收率達到95.67%，產物結構經1H?NMR和EI?MS確證。
【關鍵詞】 大黃素 大黃素甲醚 脫甲基 氫溴酸
大黃素(emodin)屬單蒽核類1,8?二羥基蒽醌衍生物，具有諸多的藥理作用,尤其是具有較強的抗腫瘤活性，近年來受到廣泛關注[1]。
大黃素的來源途徑主要有兩種：一是從蓼科植物中提取分離，李義平[2]等已經對大黃素的提取分離工藝進行了詳細的研究;二是對大黃素進行全合成或半合成研究，合成方法主要有3種，即：Friedel?Crafts酰化法，Micheal加成法及Ullman法[3]。以上3種全合成或半合成方法，Friedel?Crafts酰化法僅適用于對稱的蒽醌制備，Micheal加成法會產生具有毒性的氫氰酸，而Ullmam法步驟繁瑣，操作困難。
大黃素甲醚與大黃素的結構類似，是大黃素3位羥基的甲基化產物。研究發現,蓼科植物中富含大黃素甲醚，根部含量較高，在何首烏中總蒽醌含量可達1.5%～5%[4] ，可以通過簡單的pH梯度萃取大量制備。通過提取何首烏得到大黃素甲醚，再通過脫甲基的方法使大黃素甲醚轉化成大黃素成為制備大黃素的有效方法之一。
脫甲基的方法已有多篇文獻[4-7] 報道，其中常見的反應系統包括：①稀硫酸，氫鹵酸法;②鹵化硼和鹵化鋁法;③碘化鎂和碘化鋰法;④選擇性氧化試劑法。根據大黃素甲醚的空間構象和理化性質等因素，本文選擇氯化鋁、硫酸和鹵酸3種脫甲基法分別進行考察，并對反應中的原料配比、反應時間、反應溫度3個影響因素進行考察對比，結果表明，氫溴酸催化法是最適宜的制備路線，可得到收率高、純度好的產物。
1 實驗部分
1.1 儀器與試劑
X?6熔點儀(北京泰克，溫度未校正)， RE52CS磁力攪拌電熱套(上海亞榮)，WS70?1紅外干燥器(上海浦東榮豐科學儀器有限公司)。實驗用三氯化鋁、濃硫酸、氫溴酸及反應溶劑均為分析純。原料大黃素甲醚是實驗室自制，經過熔點和對照品鑒定。大黃素甲醚和大黃素對照品均購于中國藥品生物制品檢定所,批號：110756-200110。
1.2 實驗方法
合成路線如下：
大黃素甲醚 大黃素
方法一：取大黃素甲醚粉末0.2 g(7.042×10-4 mol)于圓底燒瓶中,加入吡啶5 mL，溶解攪拌，升溫至60 ℃,將三氯化鋁0.6 g(4.49×10-3 mol)分成4份先后加入，攪拌，控制溫度在70 ℃。TCL監控，反應10 h后，用鹽酸中和pH值至3。抽濾，干燥得到黃色固體。用石油醚?乙酸乙酯(體積比1∶1)重結晶，得到淺黃色針晶0.18 g，收率為94.67%。
方法二：取大黃素甲醚0.2 g (7.042×10-4 mol)于圓底燒瓶中，加入硫酸2 mL，加熱，控溫40 ℃反應20 min，加水稀釋，調pH值為3，濾過，干燥得到黃色粉末。用石油醚?乙酸乙酯(體積比1∶1)重結晶，得到淺黃色針晶0.16 g，收率為84.17%。
方法三：取大黃素甲醚0.6 g ( 2.22×10-3 mol)于圓底燒瓶中，加入冰醋酸10 mL，攪拌，升溫到70 ℃，加熱20 min，然后加入氫溴酸6 mL，升高溫度到110 ℃，攪拌回流11 h。反應完畢，降至室溫,將反應液倒入冰水中，有黃色沉淀析出，抽濾，干燥。以氯仿溶解，用0.3%(質量分數)碳酸鈉溶液萃取3次，合并萃取液，用鹽酸調節pH值至3，抽濾得黃色固體。用乙酸乙酯?石油醚(體積比1∶1)重結晶，得橙色針狀結晶0.53 g，收率為88.42%。
2 結果
2.1 薄層鑒別
將反應產物與大黃素、大黃素甲醚對照品進行共薄層對照，薄層展開條件參照文獻[8]，結果濃硫酸法和三氯化鋁法并未得到預期產物，產物斑點和原料斑點相同，均為大黃素甲醚，而氫溴酸法則得到預期產物大黃素，見圖1。
2.2 波譜數據
EI?MS:m/z 270[M]+，271[M+H]+;1H?NMR(400 MHz,DMSO?d6):2.43(3H,s),2.46(3H,s),5.12(1H,d,J=6.8 Hz),6.96(1H,d,J=2.4 Hz),7.21(1H,s),7.20(1H,d),7.54(1H,s),11.93(1H,brs),12.12(1H,brs),光譜數據結果與文獻[9]對照一致，確定為大黃素。
3 討 論
3.1 濃硫酸催化的脫甲基能力選擇性低，低溫下可在短時間內脫去甲氧基上的甲基且不影響蒽醌環，對該反應的時間、溫度、原料配比3個因素進行考察，TCL監測發現反應過程中大黃素甲醚原料斑點未變小或消失。三氯化鋁是常用的Leuis 酸脫甲基試劑，本文同樣考察了以上3個因素，也沒有生成預期的大黃素。采用氫鹵酸脫甲基法，在任何時間、配比下進行TCL監測，原料斑點均不同程度的淡化或消失，因此，對該反應條件及時間進行了優化，最終確定了該反應的反應條件。
3.2 采用硫酸和氯化鋁脫甲基的實驗結果不理想，可能有以下幾點原因：①從原料結構考慮，甲氧基位于蒽醌環β位上，該位置脫去甲基的條件苛刻;②從反應試劑考慮，濃硫酸的高選擇性應是理想方案，但蒽醌母環在高溫下會被硫酸裂解，以致實驗升溫至70 ℃時，TCL監控仍未有預期產物產生，但原料已消耗完;三氯化鋁選擇性也很高，但催化能力較低，原料配比達1∶1時也未見原料斑點變淺或消失。相比之下，氫溴酸的反應雖然反應時間稍長，但較其他方法操作簡單、反應完全，是經濟實用的路線。
【參考文獻】
[1]張駿,翁福海,李會強.大黃素對大鼠腹腔巨噬細胞產生的TNF?α、IL?1、IL?6及細胞[Ca2+]i的影響[J].中草藥,2001,32(8):718.
[2]義平，張勝春，楊廣德.何首烏中大黃素的提取方法研究[J].中成藥,2004,6(4):271.
[3]李紹順.天然產物全合成[M].3版.北京：化學工業出版社，2005：21.
[4]袁海龍，張純,李仙逸.超臨界流體萃取?HPLC法測定何首烏中大黃酸、大黃素、大黃素甲醚的含量[J].中草藥,1999,20(4):258.
[5]吳凱群,翁玲玲,鄭虎.甲基醚的選擇性去甲基試劑[J].化學研究與應用,2004,16(2):165.
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