阿司匹林的藥物研究-醫學論文

時間：2022-09-30 08:48:24 自考醫學專業論文我要投稿

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阿司匹林的藥物研究-醫學論文

　　摘要：阿司匹林,學名又叫乙酰水楊酸(ASA),自問世以來是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥,也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。近年來,由研究發現它可以通過不可逆抑制環氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的應用到心腦血管疾病預防抗血小板。它可以將各類栓塞和血栓形成發生率降低25%。但是,經過長期訪查,發現大多數患者即使接受了ASA的治療,還是有血管事件復發,于是提出了ASA抵抗(AR)。

阿司匹林的藥物研究-醫學論文

　　關鍵詞：阿司匹林;藥物研究

　　1、AR的定義及相關研究

　　阿司匹林主要通過不可逆地將脂肪酸環氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位絲氨酸乙酰化,阻斷花生四稀酸生成前列腺素H,從而減少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。臨床試驗證明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再發心腦血管缺血性事件。因此,一些學者提出了“阿司匹林抵抗”這一概念。

　　通常從兩方面來定義AR:

　�、俜贸Ｒ巹┝堪⑺酒チ植荒苡行б种蒲“骞δ芗把ㄋ睾铣烧�,即ADP誘導的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥20%,有學者稱為“生化阿司匹林抵抗”;

　�、谂R床上使用治療劑量的阿司匹林仍發生血栓事件,稱為“臨床阿司匹林抵抗”。臨床阿司匹林抵抗有助于確定動脈栓塞高�；颊�,并隨之采取某些干預措施來預防致死或致殘,因而有更大的臨床價值。Weber等學者應用簡單的生物化學方法和體外試驗,將AR分型為:Ⅰ型抵抗(藥動學型),阿司匹林在體內不能抑制血栓素生成,但體外加入100mmol/L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(藥效學型),阿司匹林在體內外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依賴的血小板活化,指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低濃度的膠原(1mg/m1)便可引發血小板聚集。

　　2、AR的可能機制

　　雖然目前對AR的研究比較多,但是對AR的機制目前還不是很清楚,主要有以下幾種:

　　2.1劑量不足或患者依從性差

　　這種情況目前被認為是產生AR的主要原因。其劑量在100mg/d就可以產生對血栓素A2的抑制。有研究顯示,阿司匹林的抗栓效應每日75～150mg與更高劑量等效,而小于75mg則效果不確定。在我國,某些醫生所用的劑量往往在50mg/d甚至更低。計量過低的阿司匹林顯然不能產生充分的抗血小板效應,因而患者發生血栓性事件的可能性就高。此外,由于當心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長期服用,也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。

　　2.2與基因多態性有關

　　(1)環氧化酶基因多態性,導致AR。ASR抗血小板作用機制主要是抑制環氧化酶COX-1 530位絲氨酸發生不可逆的乙�；�,從而使該酶失活。而COX-1基因存在多態性,Kawasaki等提出不同的個體之間存在COX-1基因單核苷酸多態性(SNPs)現象,這種多態性可影響COX-1蛋白結構或構象,使其對ASR的敏感性不均一,結果使COX-1不能被ASR滅活,從而影響ASR的抗血小板作用。

　　(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多態性,導致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結合。GPⅡb/Ⅲa復合體的多態性在于Ⅲa亞單位的多態性,定位在17號染色體上的血小板糖蛋白Ⅲa亞單位基因出現單核苷酸變異,導致二等位基因PIA1/A2的產生。PIA2陰性的患者,容易產生AR,臨床再發血栓事件幾率增加。

　　2.3環氧化酶的關系

　　環氧化酶(COX)存在兩種異構體,即環氧化酶1(COX-1)和環氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成過程中的關鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應,主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和腎臟中,而COX-2主要存在于血小板、血管內皮細胞及平滑肌細胞中,存在于血小板中的COX-1是一定的,阿司匹林通過絲氨酸抑制其活性,COX-2也是同理。但是當有炎癥刺激時,COX-2在有核細胞中的表達就增強10-20倍,而且阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能發揮其血栓作用,這就是血小板存在較高濃度COX-2患者發生AR的一個機制。

　　2.4其他血小板活化途徑的作用

　　血小板激活途徑包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受體等,阿司匹林僅僅阻斷A2途徑,所以當凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘導劑存在時可通過其他途徑引起血小板聚集,導致AR。有核細胞如單核細胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切應力。

　　2.5其他因素

　　除上述導致AR的因素之外,還存在著許多其他因素。

　�、偃缭诩膊∵^程中,機體對藥物反應性的影響,包括年齡、遺傳等因素。在穩定的冠心病人群中,22%的患者在休息狀態時對阿司匹林敏感,而運動試驗后立即變為AR。心血管手術期間,阿司匹林的抗血小板效應明顯降低。

　�、谄渌穷惞檀碱惪寡姿幬锏挠绊�:如布洛芬等。

　�、蹆翰璺影匪皆黾舆\動通過提高Ⅷ因子水平及血小板活性影響凝血功能,阿司匹林治療的患者運動后血小板聚集性增加,可能與兒茶酚胺水平增加有關,體育運動及其他應急情況下,兒茶酚胺水平增加可能導致阿司匹林抵抗。

　　3、結語

　　對于AR,還存在很多未知因素,其復雜性和群體特征性是并存的,需進一步深入研究。我們不能因為AR得存在而放棄ASR的應用。目前對于AR的治療還在摸索的階段,如果能夠綜合中西醫的優點結合治療AR,相信會有益于AR患者和醫學的發展。

　　參考文獻：

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