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缺血性腦血管病血管新生的研究概況論文
缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)遺留的神經功能障礙一直是困擾人類醫學的難題。最近的研究表明，腦缺血后神經元的修復不僅與營養因子、生長相關因子表達等有關，還取決于缺血區血管新生（angiogenesis，AG）營造的微環境[1]。AG是缺血區組織的抗損傷和神經元修復的結構基礎，缺血性腦血管病治療后AG可以促進中樞神經的再生[2]330[3]，并受AG相關因子的調控[4]。近年來，中醫藥對AG的研究逐漸展開，中醫的“生脈”法、活血化瘀法、電針療法等能促進缺血周圍區的AG，從而挽救腦缺血半暗區瀕死的周圍組織細胞，減少后遺癥。現將近些年來缺血性腦血管病AG的中西醫研究概述如下。1 腦缺血后AG相關因子的表達及調控機制
AG的概念首先由Hockel等于1993年提出。AG是指先前已經存在于組織的成熟血管內皮細胞通過增殖和游走以發芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的過程。AG是從內皮細胞（EC）受到刺激增殖游走開始的，其 EC 來源于已存在的微血管內皮細胞。在正常成人，EC 和血管平滑肌不進行有絲分裂 ，但在生長發育、缺血缺氧、炎癥及其他應激情況下，可以發生游走和分裂，從而啟動AG的一系列過程[3]6-18。
1．1 血管生成生長與抑制因子
研究發現，在正常生理狀態下，機體內的血管一經新生即保持高度的穩定性，受到許多具有正負向調節性質的關鍵分子（key molecule）即血管生長因子和抑制血管生長因子的調控[5]。血管生成生長相關因子參與AG的信號轉導并起決定作用。目前已發現300多種AG誘導因子，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，轉化生長因子（TGF）、促血管生成素-1（angiopoietin，Ang-1）等促血管生長因子和血管增生抑制因子如血管新生抑制素、內皮細胞抑制素、組織金屬蛋白酶抑制劑、血栓反應素-1，2 (thrombospodin-1&2，TSP-1&2)、血小板因子-4(PF-4)等。其中VEGF、Ang-1、TSP-1和TSP-2與AG密切相關。VEGF是一種內皮細胞特異性有絲分裂原和活體AG誘導者，是迄今為止唯一被證明對血管形成起關鍵和特異性作用的生長因子[6], 在成體組織中，它能通過在血管內皮細胞上的2個酪氨酸激酶受體（Flt-1，KDR/Flk）結合啟動AG中最初始的出芽過程，形成未成熟的血管；Flt-1可控制細胞的適度增殖和有組織地組合；KDR/Flk則啟動細胞的增殖；Ang-1可通過與其同樣在血管內皮細胞上特異性表達的酪氨酸激酶受體Tie2/Tek結合，參與新生血管的穩定、成熟和重構；TSP-1和TSP-2則與其在血管內皮細胞上的受體CD36結合，通過抑制細胞遷移和誘導凋亡以實現其血管增生的抑制作用[2]331。
1．2 細胞外基質(ECM)
細胞外基質(extracellular matrix，ECM)是調節內皮細胞生物學功能的微環境。ECM和內皮細胞特異性的生長因子相互作用，調節內皮細胞的形狀和結構，促進增生。內皮下基底膜的降解、BBB的破壞和血漿外滲是內皮細胞遷移和新血管出芽的必要條件。許多血管因子參與了ECM成分的調節，如VEGF增加血管滲透性，Ang21可抑制其作用。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其特異性內源性的組織抑制劑TIMPs參與了所有ECM成分的調節。MMPs是一族鈣依賴性的蛋白水解酶，水解ECM[7]。它的作用可被TIMPs抑制。
MMPs還通過激活和釋放VEGF、bFGF、IGF21 等影響血管新生。Romanic等用大鼠MCAO模型研究發現，基質金屬蛋白酶29(MMP29)在MACO后12 h開始增加，24 h達到高峰。MMP29的染色主要存在缺血中心區和周圍的內皮細胞、中性粒細胞中。MMP22表達的時間性同MMP29接近。在MACO前1 h靜脈內注射MMP29的單克隆抗體可使梗死體積縮小30%[8]30-31。
1．3 AG的調控機制
AG機制在腦缺血后立即啟動。許多血管生成生長因子在缺血后1 h即開始表達增加，TSP同時增加，1 d后與對照組相比，TSP下降到較低的水平[2]331。這表明缺血后經歷一個從血管保護到血管新生的轉換過程。腦缺血后許多分子相互和諧的作用有助于腦缺血后的血管新生。缺氧通過誘導缺血區周圍的血管新生來代償局部血供不足。缺氧誘導因子(HIF)在介導缺氧與血管新生的信號傳遞中起關鍵性的作用，缺氧細胞通過激活HIF 誘導VEGF等基因的表達。提示缺氧-HIF-VEGF/VEGFR系統-血管新生可能是主要的調節通路[9]。研究顯示，血管內皮系統、血管外基質、蛋白水解酶系統、血管生成生長因子以及血流的剪切應力等因素參與了血管的生成。內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成不但與促進抗血管生成因子有關，而且也受到基質降解蛋白酶和細胞間基質等因素的調節。
2 中醫藥對缺血性腦血管病AG的影響
2．1 中藥
AG屬于中醫學“生脈”的范疇。“生脈”應該涵蓋3方面的含義：一是血管管腔增粗；二是處于關閉狀態的血管出現再通現象；三是生成新的血管。中醫認為，脈的柔韌、舒縮、生成以及血液的暢行與五臟的功能均有關系，其中以腎氣為本，并依賴后天水谷精氣的濡養。“氣血互根、脈為血之府”,“經乃脈所有由之真路也，脈者，資使之腎間動氣，資生胃中谷氣，貫出于十二經脈”（《圖注八十一難經辨真》），因此，調整五臟陰陽氣血，益氣通脈使之平衡協調，可促進血脈之生成達到“生脈”功效，且益氣活血生脈也包含有“祛瘀生新”的含義，瘀血去，則新血及新脈生，生新脈又反過來促進瘀血祛除。
梅愛農等[8]32-33觀察中成藥通心絡膠囊干預大鼠腦梗死皮層AG與神經元凋亡的影響，結果顯示：通心絡干預組缺血皮質血管密度和VEGF陽性細胞數量均較對照組為高(P<0.01)；Wstern blot顯示通心絡組大鼠缺血側與對側皮層caspase-3含量較對照組明顯降低，提示通心絡膠囊可促進腦梗死大鼠腦皮質AG和保護皮層神經元。廖維靖等[9-10]用免疫組織化學方法觀察當歸多糖對大鼠MCAO短暫缺血性腦損傷后Ang-1和Ang-2表達的影響。結果表明，當歸多糖治療組梗死灶周圍Ang-2蛋白表達水平比對照組相應時間點明顯增強(P<0.05)。還觀察了當歸在MCAO缺血損傷再灌注后3、6、12 h，1、3、7 d不同時間點對VEGF和層粘連蛋白表達的影響，結果顯示當歸組除再灌注后3 h外各個相應時間點VEGF蛋白表達明顯增加，當歸組層粘連蛋白在缺血再灌后3、7 d時較假手術組明顯增多(P<0.05)。提示當歸促進缺血性腦損傷后血管生成。周琴等[11]用異硫氰酸熒光素(FITC)標記的右旋糖苷標記血漿，激光掃描共聚焦顯微鏡下觀察阿魏酸鈉（川芎素）對大鼠局灶性腦缺血再灌注腦血管形態和腦微血管直徑的變化。結果顯示，阿魏酸鈉組在術后2、7、14 d的神經功能恢復均優于對照組。術后7 d，治療組腦血漿灌注量明顯高于對照組，直徑<3 μm的血管約占47%,新生血管增多。提示中藥提取物阿魏酸鈉能促進腦缺血后神經功能的恢復，其機制可能與促進血管生成的作用有關。中藥復健片可顯著增加MCAO大鼠腦內bFGF、VEGF、PDGF的表達[12]。中藥（腦溢安）可上調腦內與血管新生關系最為密切的VEGF表達，體外培養也發現中藥（腦溢安）可上調缺氧損傷的腦微血管內皮細胞VEGF基因的表達[13]。在易卒中型腎血管性高血壓大鼠(RHRSP)上，用線栓法復制一側腦缺血再灌注模型，觀察到中藥單體環維黃揚星D能促進腦缺血-復流神經軸突和微血管的新生[14，15]。
2．2 電針
傳統針刺療法具有“整體良性的調節”作用，對機體發揮多環節、多水平、多途徑的調節作用。針刺治療腦卒中后遺癥顯效是否與調控血管新生有關的認識，正倍受關注。有研究表明，針刺可增加bFGF、膠質細胞源性神經營養因子的表達[16]，促進短暫性大腦中動腦閉塞（MCAO）大鼠VEGF星狀膠質細胞的表達和梗死大腦血管的形成，增強急性腦缺血大鼠梗死灶周圍VEGF、Flt-1的表達，減輕缺血后腦損傷，促進腦功能的康復。電針對高血壓大鼠急性腦缺血損傷時神經黏蛋白表達遞增有一定調控作用[17]。現代研究表明，電針大椎、百會穴可改善腦血流量，阻止腦缺血后血流量的下降，從而保護缺血性腦神經元的損傷，腦源性神經營養因子數量上升，增進缺氧缺血模型的神經修復功能，可使局灶性腦缺血大鼠腦組織神經生長因子免疫陽性表達在細胞數量上及強度上明顯遞增，從而阻止神經細胞內Ca2+超載，穩定細胞內環境。
3 展望
缺血性腦血管病AG的中西醫研究是近些年來醫學的熱點。AG是機體在血管閉塞狀態下的病理生理性代償反應，除受其激活因子和抑制因子的嚴密調控外，還受到內皮細胞與細胞外基質交互作用的影響。AG屬于中醫學“生脈”的范疇。在中醫理論指導下，中醫的“生脈”法、活血化瘀法、電針等能促進缺血周圍區的AG和中樞神經功能的恢復。由于中醫藥對AG研究剛剛開始，因而對單個指標研究較多，而對AG因子之間作用規律研究較少，應從AG系統出發，研究中醫藥促進AG的作用環節，以及這些環節相互作用規律。拓展中醫藥對AG的研究范圍，開展對中藥有效部位及有效單體的研究，以開發能促進AIS的AG特效中藥。如果能用中醫理論深入闡述疾患與AG的關系，這將會從AG視角為缺血性腦血管病的中西醫結合研究和臨床治療與應用開辟新的領域。
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