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淺談核酸藥物-醫學論文

時間:2022-09-30 08:39:49 自考醫學專業論文 我要投稿
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淺談核酸藥物-醫學論文

  摘要:核酸藥物是各種具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脫氧核糖核苷酸(DNA),主要在基因水平上發揮作用。一般認為,核酸藥物包括Aptamer、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、反義核酸(Antisencenucleic acid)、RNA干擾劑。由于其具有特異性針對致病基因,也就是說具有特定的靶點和作用機制,因此核酸藥物具有廣泛的應用前景。該文就核酸藥物的分類簡要介紹核酸藥物及其研究進展。

淺談核酸藥物-醫學論文

  關鍵詞:核酸Aptamers 抗基因 核酶 反義核酸 RNA干擾

  1 Aptamers

  Aptamer指的是能結合蛋白或其他小分子物質的單鏈或雙鏈寡核苷酸。。體外篩選技術的發展和PCR技術的應用,使得Aptamer的研究近年來有了長足的進步,篩選到了一大批能與各種蛋白或小分子特異緊密結合的核酸分子(Apta-mer)。這些Aptamer包含了RNA、雙鏈DNA、單鏈DNA等多種形式的寡聚核苷酸,其配體的性質各異。用于抗病毒的aptamer多為RNA分子,與基因表達調控有關的重要病毒蛋白作為其作用靶點,如HCV NS3-4A蛋白酶等均是理想的藥物篩選靶點。

  2 抗基因(Antigene)

  抗基因核酸化合物能與基因組在復制泡或轉錄泡處結合,對兩個過程都有影響,但只對轉錄過程的影響具有基因特異性。目前發現的抗基因大多是DNA。Roy等人設計了與干擾素表達調控元件特異性結合的寡核苷酸,可抑制干擾素的表達。。研究表明,B-arrestin2有望成為抑制嗎啡耐受的形成以及逆轉嗎啡耐受狀態的有效靶點。高峰等人構建攜帶B―aires-tin2抗基因RNA的表達載體可有效下調NGl08215神經細胞B-arrestin2的表達,實現基因沉默效應。

  3 核酶(Ribozyme)

  具有催化功能的RNA和DNA,分別稱為酶性RNA和酶性DNA,兩者統稱核酶(Nucleozyme)。理論上,通過人工設計,核酶可以從mRNA水平對活體細胞內的任何基因進行滅活,從而調控相應蛋白的表達,以達到治療疾病的目的。目前對于核酶治療癌癥等的研究較多。王神琴等利用小發卡狀RNA單獨及聯合脫氧核酶對鼻咽癌細胞中EB病毒潛伏膜蛋白1(LMPl)基因表達的抑制作用進行研究。研究發現,小發卡狀RNA聯合脫氧核酶能夠提高抑制膜蛋白1基因表達的效率,為探討聯合基因治療在鼻咽癌基因治療中的可行性提供實驗基礎。暑。血管內皮生長因子(VEGF)的過表達在腫瘤組織血管形成中起著重要作用,已經明確報道,大多數結腸癌組織的VEGF存在過表達。常樹建等成功構建了抗-VEGF發夾狀核酶腺病毒載體,發現其對人結腸癌HT-29細胞感染率可達80%。并對其VEGF的表達有明顯的抑制作用。抗一VEGF發夾狀核酶在卵巢腫瘤細胞及移植瘤上也顯示了一定的抗腫瘤作用。

  4 反義核酸(Antisence)

  反義核酸是指能與特定mRNA精確互補、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子。利用反義核酸特異地封閉某些基因表達,使之低表達或不表達,這種技術即為反義核酸技術。它包括反義RNA、反義DNA和核酶三大技術。與傳統藥物主要是直接作用于致病蛋白本身的原理相比,反義核酸作為直接作用于致病編碼基因的治療藥物,它顯示出諸多優點。

  (1)高度特異性:反義核酸藥物通過特異的堿基互補配對作用于靶RNA或DNA,猶如“生物導彈”。

  (2)高生物活性、豐富的信息量;反義核酸是一種攜帶特定遺傳信息的信息體,堿基排列順序可千變萬化,不可窮盡。(3)高效性:直接阻止疾病基因的轉錄和翻譯。(4)最優化的藥物設計:反義核酸技術從本質上是應用基因的天然順序信息,實際上是最合理的藥物設計。(5)低毒、安全:反義核酸尚未發現其有顯著毒性,盡管其在生物體內的存留時間有長有短,但最終都將被降解消除,這避免了如轉基因療法中外源基因整合到宿主染色體上的危險性。目前,應用反義核酸治療惡性腫瘤,已在神經母細胞瘤、膀胱癌、多發骨髓瘤、乳腺癌、胃癌中取得了一定的療效,并且以反義寡核苷酸藥物的應用最為廣泛有效。福米韋生(fomivirsen)通過美國FDA批準成為第一個進入市場的ASODN類藥物。其他ASODN類藥物ISIS2302,ISIS3521/CGP64128A和G3139等在臨床試驗中也表現出良好的療效。

  5 RNA干擾劑

  RNA干擾(RNA interference,RNAi)是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA(double-stranded RNA,dsRNA)誘發的、同源mRNA高效特異性降解的現象,是生物長期進化過程中對病毒、轉錄因子和其他轉移核酸等外源物質的防御系統。由于使用RNAi技術可以特異性剔除或關閉特定基因的表達,所以該技術已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的基因治療領域。胡曉霞等設計了不同的siRNA,是針對卵巢癌細胞中的基質金屬蛋白酶9基因。結果顯示,這些siRNA不同程度地抑制了蛋白酶9基因的表達,從而抑制了卵巢癌細胞的黏附和轉移。對于血液系統最主要的惡性腫瘤之一的白血病,近年來的研究表明大部分是基因相關性腫瘤,因此,RNAi也廣泛應用于白血病的相關基因功能研究上。現時,已對nm23、SUZl2、iASPP、PNAS-2等基因進行相關的研究,結果表明,該些基因可能參與了白血病細胞的增殖和凋亡過程。。這些致病基因的研究,直接為疾病的治療提供可行的研究基礎。

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