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淺談核酸藥物-醫(yī)學(xué)論文
摘要：核酸藥物是各種具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脫氧核糖核苷酸(DNA)，主要在基因水平上發(fā)揮作用。一般認為，核酸藥物包括Aptamer、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、反義核酸(Antisencenucleic acid)、RNA干擾劑。由于其具有特異性針對致病基因，也就是說具有特定的靶點和作用機制，因此核酸藥物具有廣泛的應(yīng)用前景。該文就核酸藥物的分類簡要介紹核酸藥物及其研究進展。
關(guān)鍵詞：核酸Aptamers 抗基因 核酶 反義核酸 RNA干擾
1 Aptamers
Aptamer指的是能結(jié)合蛋白或其他小分子物質(zhì)的單鏈或雙鏈寡核苷酸。。體外篩選技術(shù)的發(fā)展和PCR技術(shù)的應(yīng)用，使得Aptamer的研究近年來有了長足的進步，篩選到了一大批能與各種蛋白或小分子特異緊密結(jié)合的核酸分子(Apta-mer)。這些Aptamer包含了RNA、雙鏈DNA、單鏈DNA等多種形式的寡聚核苷酸，其配體的性質(zhì)各異。用于抗病毒的aptamer多為RNA分子，與基因表達調(diào)控有關(guān)的重要病毒蛋白作為其作用靶點，如HCV NS3-4A蛋白酶等均是理想的藥物篩選靶點。
2 抗基因(Antigene)
抗基因核酸化合物能與基因組在復(fù)制泡或轉(zhuǎn)錄泡處結(jié)合，對兩個過程都有影響，但只對轉(zhuǎn)錄過程的影響具有基因特異性。目前發(fā)現(xiàn)的抗基因大多是DNA。Roy等人設(shè)計了與干擾素表達調(diào)控元件特異性結(jié)合的寡核苷酸，可抑制干擾素的表達。。研究表明，B-arrestin2有望成為抑制嗎啡耐受的形成以及逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受狀態(tài)的有效靶點。高峰等人構(gòu)建攜帶B―aires-tin2抗基因RNA的表達載體可有效下調(diào)NGl08215神經(jīng)細胞B-arrestin2的表達，實現(xiàn)基因沉默效應(yīng)。
3 核酶(Ribozyme)
具有催化功能的RNA和DNA，分別稱為酶性RNA和酶性DNA，兩者統(tǒng)稱核酶(Nucleozyme)。理論上，通過人工設(shè)計，核酶可以從mRNA水平對活體細胞內(nèi)的任何基因進行滅活，從而調(diào)控相應(yīng)蛋白的表達，以達到治療疾病的目的。目前對于核酶治療癌癥等的研究較多。王神琴等利用小發(fā)卡狀RNA單獨及聯(lián)合脫氧核酶對鼻咽癌細胞中EB病毒潛伏膜蛋白1(LMPl)基因表達的抑制作用進行研究。研究發(fā)現(xiàn)，小發(fā)卡狀RNA聯(lián)合脫氧核酶能夠提高抑制膜蛋白1基因表達的效率，為探討聯(lián)合基因治療在鼻咽癌基因治療中的可行性提供實驗基礎(chǔ)。暑。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過表達在腫瘤組織血管形成中起著重要作用，已經(jīng)明確報道，大多數(shù)結(jié)腸癌組織的VEGF存在過表達。常樹建等成功構(gòu)建了抗-VEGF發(fā)夾狀核酶腺病毒載體，發(fā)現(xiàn)其對人結(jié)腸癌HT-29細胞感染率可達80%。并對其VEGF的表達有明顯的抑制作用。抗一VEGF發(fā)夾狀核酶在卵巢腫瘤細胞及移植瘤上也顯示了一定的抗腫瘤作用。
4 反義核酸(Antisence)
反義核酸是指能與特定mRNA精確互補、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子。利用反義核酸特異地封閉某些基因表達，使之低表達或不表達，這種技術(shù)即為反義核酸技術(shù)。它包括反義RNA、反義DNA和核酶三大技術(shù)。與傳統(tǒng)藥物主要是直接作用于致病蛋白本身的原理相比，反義核酸作為直接作用于致病編碼基因的治療藥物，它顯示出諸多優(yōu)點。
(1)高度特異性：反義核酸藥物通過特異的堿基互補配對作用于靶RNA或DNA，猶如“生物導(dǎo)彈”。
(2)高生物活性、豐富的信息量;反義核酸是一種攜帶特定遺傳信息的信息體，堿基排列順序可千變?nèi)f化，不可窮盡。(3)高效性：直接阻止疾病基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。(4)最優(yōu)化的藥物設(shè)計：反義核酸技術(shù)從本質(zhì)上是應(yīng)用基因的天然順序信息，實際上是最合理的藥物設(shè)計。(5)低毒、安全：反義核酸尚未發(fā)現(xiàn)其有顯著毒性，盡管其在生物體內(nèi)的存留時間有長有短，但最終都將被降解消除，這避免了如轉(zhuǎn)基因療法中外源基因整合到宿主染色體上的危險性。目前，應(yīng)用反義核酸治療惡性腫瘤，已在神經(jīng)母細胞瘤、膀胱癌、多發(fā)骨髓瘤、乳腺癌、胃癌中取得了一定的療效，并且以反義寡核苷酸藥物的應(yīng)用最為廣泛有效。福米韋生(fomivirsen)通過美國FDA批準成為第一個進入市場的ASODN類藥物。其他ASODN類藥物ISIS2302，ISIS3521/CGP64128A和G3139等在臨床試驗中也表現(xiàn)出良好的療效。
5 RNA干擾劑
RNA干擾(RNA interference，RNAi)是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA(double-stranded RNA，dsRNA)誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象，是生物長期進化過程中對病毒、轉(zhuǎn)錄因子和其他轉(zhuǎn)移核酸等外源物質(zhì)的防御系統(tǒng)。由于使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達，所以該技術(shù)已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的基因治療領(lǐng)域。胡曉霞等設(shè)計了不同的siRNA，是針對卵巢癌細胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶9基因。結(jié)果顯示，這些siRNA不同程度地抑制了蛋白酶9基因的表達，從而抑制了卵巢癌細胞的黏附和轉(zhuǎn)移。對于血液系統(tǒng)最主要的惡性腫瘤之一的白血病，近年來的研究表明大部分是基因相關(guān)性腫瘤，因此，RNAi也廣泛應(yīng)用于白血病的相關(guān)基因功能研究上。現(xiàn)時，已對nm23、SUZl2、iASPP、PNAS-2等基因進行相關(guān)的研究，結(jié)果表明，該些基因可能參與了白血病細胞的增殖和凋亡過程。。這些致病基因的研究，直接為疾病的治療提供可行的研究基礎(chǔ)。
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